HIF与皮肤

来源：冰寒护肤发布时间：2019-11-13 799

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每年的诺贝尔奖都会在化妆品市场上掀起热潮。

HIF——低氧诱导因子的发现者威廉·乔治·凯林（William G. Kaelin, Jr.）、彼得·约翰·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）、格雷格·伦纳德·塞门扎（Gregg. L. Semenza）获得了今年诺贝尔医学和生理学奖，一时间，全网都在讨论HIF。他们的研究揭示了细胞如何适应氧水平不断变化的秘密，而氧与一切生命活动都紧密相关。

那么，今年这个HIF是什么，与美容、衰老有什么关系呢？

图1 2019年诺贝尔医学和生理学奖获得者威廉·乔治·凯林（William G. Kaelin, Jr.）、彼得·约翰·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）、格雷格·伦纳德·塞门扎（Gregg. L. Semenza）

什么是HIF

20世纪70年代首次发现在低氧条件下可以延长哺乳动物细胞寿命，在3%氧浓度下培养的间充质干细胞与在20%氧气环境下培养的细胞相比，衰老延迟。对这些现象的深入研究，揭示了HIF——hypoxia-inducible factor的缩写，即低氧诱导因子（生物医学中的“因子”、“factor”，通常指蛋白质），是一个二聚体的蛋白质，由两个特性不同的部分（亚基）构成，分别是HIF-1α和HIF-1β。HIF-1β在细胞中稳定表达，而在低氧情况下HIF-1α会增加。

图2 HIF的降解机制（左）及去铁胺、去铁酮通过螯合铁离子阻止HIF降解（右）

在氧水平正常情况下，由于泛素系统的作用，HIF-1α会被不断降解，而降解过程又受到一个酶的调控，即氧敏感性的“脯氨酸羟化酶（prolyl-hydroxylase，PHD）”，同时，需要铁离子（Fe）的参与（图2，左），从而阻止HIF与细胞核的结合。低氧或缺铁环境下，PHD不羟化HIF-1α，这样，HIF-1α就能稳定，与HIF-1β形成二聚体，并且转移到细胞核（图2，右），与低氧诱导因子反应元件（HIF-responsive elements，HREs；生物医学中的“元件”、“element”，多指一段基因序列）结合，启动一系列下游基因，以应对乏氧的状态[1, 2]。

由于生命活动中随时要面临多种挑战——包括氧水平的变化，因此，HIF的存在是细胞能够稳定活动的重要因子, 对许多生理过程至关重要，如缺氧的适应性反应、血管生成和新生、轴突引导和衰老等。

HIF-1与皮肤

HIF-1在维护皮肤稳态中发挥重要作用，它主要表达于表皮基底层细胞中。HIF-1α可以引起下游100多个基因的反应，这些基因相关的生理过程有血管新生、细胞增殖、迁移、葡萄糖代谢等。研究发现HIF-1可以调控表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞的迁移，因而对维护皮肤的稳态、损伤愈合、真皮组织修复具有重要作用。

研究发现，HIF-1上调（增多）可以显著促进角质形成细胞（即有生命活力的表皮细胞）生长，促进生成表皮结构。HIF-1若在角质形成细胞中过度表达，则可以促进血管生成。同时，HIF-1可以促进层粘连蛋白-332表达，这是一种细胞外的糖蛋白，其主要作用是连接上皮和间叶组织（在皮肤，就是真皮和表皮的连接）。如果阻断HIF在角质形成细胞中的表达，就会让层粘连蛋白-332减少，从而减弱真表皮之前的连接[2]。

进一步地，HIF-1与皮肤衰老和上皮化有关。缺乏HIF-1，促进衰老，并且影响皮肤的再上皮化[3]（注：reepithelialization，是指上皮受到损伤后，损伤区域重新被上皮细胞覆盖的过程。再上皮化是皮肤、粘膜等部位损伤修复的重要过程。对于医美术后等情况，促进再上皮化是护理的核心目标之一）。

有趣的是，体外试验发现，中波紫外线（UVB）可以诱导HIF-1α和血管生成因子上调[4]，当然，这并不代表UVB可以帮助我们抵抗衰老——而是应当换一个角度去理解，即：UVB损伤细胞，HIF-1α作为一种补偿和修复机制被激活了。

HIF-1与衰老

业已证明，随着衰老，HIF-1α与细胞核的结合减少了[5]。许多研究都已经证明热量限制（低热量）饮食可以延长寿命，而在热量限制时，可以激活肝脏中的HIF-1α。

图3 随着衰老，HIF系统的变化：HIF-1α减少，PHD增加，作用的目标基因（VEGF 和Glut-1）下调，低氧适应能力减弱。图片引用和重制自[5]

HIF-1是促进修复的，这样它就可能对抗与皮肤衰老过程中的损伤，因为现在多数人认为皮肤衰老在病理学上与慢性炎症的损伤相似。再生医学中，有人使用质粒转导之类的方法促进HIF-1表达，从而促进组织的再生。但这显然是很复杂的。前面提到，由于HIF-1α的降解需要氧和铁离子的参与，假如能够模拟这种状态，就可以减少HIF-1α的降解，这听起来真是令人兴奋！

怎么做呢？Andrea Pagani等[4]觉得去铁胺（deferoxamine）、去铁酮（deferiprone）、二甲基乙二酰甘氨酸（dimethyloxalylglycine）[6]可能达到这样的效果，因为这类螯合剂可以螯合铁离子（图2，右）。

然而，下结论似乎还早了一点，因为用这些螯合剂制造低铁的环境，对相关细胞——特别是角质形成细胞和成纤维细胞有什么影响，尚不清楚。HIF也是癌细胞常用的工具——由于癌细胞要活跃地代谢，因此常常处于缺氧环境中，于是癌细胞就会利用HIF系统来适应乏氧环境。更让人感到疑惑的是活性氧簇（ROS）与HIF之间的微妙平衡——学界普遍认为，ROS是导致衰老的重要因素，但如果让线粒体的呼吸功能（注意：这里的呼吸实际上是电子呼吸链，已不涉及气体交换）受抑制，产生更多的ROS，反而可能诱导HIF，HIF进而可能有助于延长试验动物的寿命[1]。

有极初步的专利[7]，论及了利用HIF系统来治疗皮肤衰老，以及如何筛选提升HIF的方法，只是至今还没有看到HIF在美容护肤中的广泛应用。这或许是一片蓝海，也许是一个泥潭。HIF如何与护肤品结合起来，还不能肯定；可以肯定的是：下一轮的国家自然科学基金及各级其他基金的申请项目中，将会有一波HIF的热潮，就如同去年的自噬一样。

参考文献：

[1] Hwang A B, Lee S. Regulation of life span by mitochondrial respiration: the HIF-1 and ROS connection [J]. Aging-us, 2011,3(3):304-310.

[2] Pagani A, Aitzetmüller M M, Brett E A, et al. Skin Rejuvenation through HIF-1α Modulation [J]. Plastic and Reconstructive Surgery, 2018,141(4):600e-607e.

[3] Rezvani H R, Ali N, Serrano-Sanchez M, et al. Loss of epidermal hypoxia-inducible factor-1α accelerates epidermal aging and affects re-epithelialization in human and mouse [J]. Journal of Cell Science, 2011,124(24):4172-4183.

[4] Li Y, Bi Z, Yan B, et al. UVB radiation induces expression of HIF-1α and VEGF through the EGFR/PI3K/DEC1 pathway [J]. International Journal of Molecular Medicine, 2006,18(4):713-719.

[5] Katschinski D M. Is there a molecular connection between hypoxia and aging? [J]. Experimental Gerontology, 2006,41(5):482-484.

[6] Shafighi M, Olariu R, Fathi A R, et al. Dimethyloxalylglycine stabilizes HIF-1α in cultured human endothelial cells and increases random-pattern skin flap survival in vivo [J]. Plastic and Reconstructive Surgery, 2011,128(2):415-422.

[7] Johnson R S, Peyssonnaux C, Nizet V, et al. Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof, 11/883,692 [P]. 2008-9-4.

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