防护涂层让智能生物医疗器件更安全

来源:荣格国际医疗设备商情

发布时间:2019年10月25日上午 11:10:30

智能生物医学器件封装用聚合物涂层材料的阻隔效果
无绳、移动、联网设备为全面体外诊断提供了保障。但是,对于生物环境应用工况,必须对有毒电子元件进行仔细的封装。因此,研究人员对具有成本效益的涂层材料与生物系统的相互作用展开了研究。
 
无绳、移动、联网设备为全面体外诊断提供了保障。但是,对于生物环境应用工况,必须对有毒电子元件进行仔细的封装。因此,研究人员对具有成本效益的涂层材料与生物系统的相互作用展开了研究。    医疗物联网已用于医学技术,其中,医疗产品通过新的通信结构和系统实现了网络化。将具备成本优势的电子元件集成到大批量医疗产品中进行参数感应检测,将是此类产品的一个重要特点。同时,医疗产品的可追溯性(唯一设备识别,UDI)在未来将成为强制性要求,这一趋势将成为必然。由于各种可能的改进、制造成本压力,特别是医疗技术所要求的生物相容性,塑料成为未来智能医疗设备的关键材料。  对于体外实验领域,这一技术进步为实验室4.0的建立奠定了基础。因此,实验室4.0将由三个趋势决定:数字化、自动化和小型化。电子体外装置属于智能生物医学装置的范畴,包括无绳、移动、联网,配备不同的传感器,并用于生物环境。特别是对于与敏感生物系统接触的体外装置,要求具备最高等级的生物相容性。与人体不同的是,体外系统不可能清除周围环境中有毒物质。尽管系统越来越小,但仍必须通过对有毒电子元件进行相应的封装获得适当的生物防护。必须保护电子系统不受物理和化学损伤,还必须保护生物环境免受电子设备中潜在有毒成分的排放。实践证明,主要包括漆、灌封剂、粘合剂和凝胶在内的涂层材料,通过形成形状合适的很薄的层,非常适合用于在恶劣环境条件下为电子设备提供保护。  选择要求  为使涂层材料能够用于智能生物医疗装置,以下三个方面至关重要,即界面表面粘合、材料分析和生物相容性测试。因此,电子元件与涂层材料之间的最佳界面表面结合是最重要的挑战之一。除界面表面效果外,由于内、外部老化,涂层材料(主体)中会发生化学和物理老化。与老化相反,腐蚀不仅涉及材料,还与涂层所处的环境有关。环境造成的腐蚀或周围环境自身的腐蚀都会损坏涂层。因此,损伤不仅发生在材料中,也可能发生在周围介质中。耐腐蚀性是电子系统防护性阻隔用涂层材料的核心适用性标准。如果涂层材料具备生物相容性和耐腐蚀性,则可以更仔细地检查其阻隔效果、及其在生物环境中的生物防护性能。因此,生物防护描述了生物应用中的阻隔效果。  至于加工方面的挑战,则涉及到薄壁、无空隙且形状适合的涂层的应用。电子元件的小型化要求更小体积的封装,同时要求具备必要的介质密封能力。为满足这些要求,电子加工行业中存在丰富的涂层材料选择。  本项研究的目的,是对具备成本优势的不同基体聚合物涂层材料进行科学研究,探讨其在保护接触生物体液的电子装置方面的适用性。材料的选择是基于传统的薄膜、厚膜漆、密封剂、凝胶和粘合剂。最初,这种材料是为电子装置提供防护,而非为医疗用途开发的。因此,通过前期研究,明确了生物相容性的基本问题。这是由一项有关消毒过程中的阻力的调查所证实的。随后,开发并实施了一套测试标准电子基板上的阻隔效果的流程。  材料和方法  调查总共包括来自不同厂家的56种涂层材料(见表1)。在两项独立研究中(m=2,每种材料的随机样品大小n=3,一种样品内的随机样品大小i=3),根据一项按DINENISO10993-5和-12进行的细胞毒性试验,36种材料被证明无细胞毒性、耐蒸汽灭菌,并且最高可耐受50次蒸汽灭菌循环。除此之外,还包括通过时间/压力控制分散系统进行简单加工,以及多组分材料的最佳涂层条件获得的结果。在此基础上,人们研究了25种涂层材料对电子基板的阻隔效果。    阻隔测试条件为:用多孔板与含5%胎牛血清(FBS)、1%种抗生素、1%种杀菌剂的DMEM接触,在洗脱液中进行7天试验。电子基片采用标准的FR-4基片,以基本材料H140ADS(中国杭州浙江华正新材料有限公司),结合经细胞毒性测试阻焊层探针779002/9021(美国犹他州盐湖城,HuntsmanAdvancedMaterialsLLC),以及BetaLayoutGmbH(德国阿尔伯根)生产的化学镀镍浸金的最终表面涂层(ENIG)。根据DINENISO10993细胞毒性标准,用细胞系Hs27的成纤维细胞作CCK-8分析,进行生物相容性试验。阻焊层和ENIG涂层复合材料的样品尺寸分别为n=5,其中i=3洗脱液样品分别被提取并放置3天保持细胞接触。因此,决定性因素是施加在电子器件上的材料层的厚度(图1)。干燥层厚是根据相应的制造商规范选择的,并通过层厚研究加以确定(润湿至干燥层厚)。    除了生物方面的定量光度评估外,还对样品进行了电子/涂层界面表面的鉴别检查,并通过显微截面分析方法评估对材料内部的影响。在显微镜下,人们发现了一些局部变化,包括电子器件间涂层粘附力的损失、裂纹形式的损伤、聚合物基体中的嵌入介质以及老化和腐蚀效应等。  结果和不同效果  表1中以绿色突出显示的涂层材料显示了出色的结果。使用这些材料,在7天洗脱液接触过程中,阻焊层或ENIG涂层中的有毒成分并未穿透涂层材料。与CCK-8分析相关,通过目视即可验证涂层的完整性(图2)或阻隔失效(图3)。沿样品边缘半月面形成了不规则的层厚。然而,由于基材的润湿性欠佳以及涂层材料中的内力,极薄的涂层样品显示出沿样品边缘变薄的趋势但依然保证了完全的封装。因此,在半月面形成的情况下,将重点放在样品中心的最小涂布层厚上;而在涂层材料具有较高粘合力和粘附力的情况下,则将重点放在样品边缘上。对于聚对苯二甲酸乙二醇酯涂层,涂层的最小厚度为16μm;对于清漆至少为30μm(平均60至80μm);对于灌封剂至少为40μm(平均150μm);对于粘合剂和凝胶至少为60μm(平均300μm)。涂层材料经过明确测试的生物防护阻隔效应带来了一系列的选择可能,涉及不同的基体聚合物、层厚、粘度、组分数量、固化机制和时间,以及单独的应用依赖型工艺。      总结  研究结果表明,经检测的聚对苯二甲酸酯涂层、清漆、灌封剂、粘合剂和凝胶可作为保护电子产品的生物防护薄阻隔层。因此,它们适用于智能生物医学器件。在德国慕尼黑工业大学(TUM)医学与聚合物工程研究所,有关保护IoT电子设备的发现以无线通信“传感鱼”的形式使用,作为一种体外设备,用于监测与细胞培养基直接接触的培养皿中的条件。  除了所使用的封装材料的生物防护阻隔效应外,程序化实施过程也存在挑战。因此,主要使用的是确保介质密封和防气候模块的材料组合。除了密封包装和传感器(例如微控制器、存储器、温度传感器、陀螺仪等),透明传感器(例如UV)以及开放式传感器(尤其是湿度、压力、生物传感器)要求局部差异化的集成策略,这些将在目前和未来的研究中继续探究。
 
医疗物联网已用于医学技术,其中,医疗产品通过新的通信结构和系统实现了网络化。将具备成本优势的电子元件集成到大批量医疗产品中进行参数感应检测,将是此类产品的一个重要特点。同时,医疗产品的可追溯性(唯一设备识别,UDI)在未来将成为强制性要求,这一趋势将成为必然。由于各种可能的改进、制造成本压力,特别是医疗技术所要求的生物相容性,塑料成为未来智能医疗设备的关键材料。
 
对于体外实验领域,这一技术进步为实验室4.0的建立奠定了基础。因此,实验室4.0将由三个趋势决定:数字化、自动化和小型化。电子体外装置属于智能生物医学装置的范畴,包括无绳、移动、联网,配备不同的传感器,并用于生物环境。特别是对于与敏感生物系统接触的体外装置,要求具备最高等级的生物相容性。与人体不同的是,体外系统不可能清除周围环境中有毒物质。尽管系统越来越小,但仍必须通过对有毒电子元件进行相应的封装获得适当的生物防护。必须保护电子系统不受物理和化学损伤,还必须保护生物环境免受电子设备中潜在有毒成分的排放。实践证明,主要包括漆、灌封剂、粘合剂和凝胶在内的涂层材料,通过形成形状合适的很薄的层,非常适合用于在恶劣环境条件下为电子设备提供保护。
 
选择要求
 
为使涂层材料能够用于智能生物医疗装置,以下三个方面至关重要,即界面表面粘合、材料分析和生物相容性测试。因此,电子元件与涂层材料之间的最佳界面表面结合是最重要的挑战之一。除界面表面效果外,由于内、外部老化,涂层材料(主体)中会发生化学和物理老化。与老化相反,腐蚀不仅涉及材料,还与涂层所处的环境有关。环境造成的腐蚀或周围环境自身的腐蚀都会损坏涂层。因此,损伤不仅发生在材料中,也可能发生在周围介质中。耐腐蚀性是电子系统防护性阻隔用涂层材料的核心适用性标准。如果涂层材料具备生物相容性和耐腐蚀性,则可以更仔细地检查其阻隔效果、及其在生物环境中的生物防护性能。因此,生物防护描述了生物应用中的阻隔效果。
 
至于加工方面的挑战,则涉及到薄壁、无空隙且形状适合的涂层的应用。电子元件的小型化要求更小体积的封装,同时要求具备必要的介质密封能力。为满足这些要求,电子加工行业中存在丰富的涂层材料选择。
 
本项研究的目的,是对具备成本优势的不同基体聚合物涂层材料进行科学研究,探讨其在保护接触生物体液的电子装置方面的适用性。材料的选择是基于传统的薄膜、厚膜漆、密封剂、凝胶和粘合剂。最初,这种材料是为电子装置提供防护,而非为医疗用途开发的。因此,通过前期研究,明确了生物相容性的基本问题。这是由一项有关消毒过程中的阻力的调查所证实的。随后,开发并实施了一套测试标准电子基板上的阻隔效果的流程。
 
材料和方法
 
调查总共包括来自不同厂家的56种涂层材料(见表1)。在两项独立研究中(m=2,每种材料的随机样品大小n=3,一种样品内的随机样品大小i=3),根据一项按DINENISO10993-5和-12进行的细胞毒性试验,36种材料被证明无细胞毒性、耐蒸汽灭菌,并且最高可耐受50次蒸汽灭菌循环。除此之外,还包括通过时间/压力控制分散系统进行简单加工,以及多组分材料的最佳涂层条件获得的结果。在此基础上,人们研究了25种涂层材料对电子基板的阻隔效果。
 
表 1:经过检查的涂层(按制造商和产品分列)。以蓝色标识的材料具有耐蒸汽灭菌、无细胞毒性且具备良好的加工性。随后,对其进行阻隔效应试验。通过 CCK-8 测定的阻隔试验的材料,以绿色标识。 层厚向下逐渐上升(©TUM)
 
阻隔测试条件为:用多孔板与含5%胎牛血清(FBS)、1%种抗生素、1%种杀菌剂的DMEM接触,在洗脱液中进行7天试验。电子基片采用标准的FR-4基片,以基本材料H140ADS(中国杭州浙江华正新材料有限公司),结合经细胞毒性测试阻焊层探针779002/9021(美国犹他州盐湖城,HuntsmanAdvancedMaterialsLLC),以及BetaLayoutGmbH(德国阿尔伯根)生产的化学镀镍浸金的最终表面涂层(ENIG)。根据DINENISO10993细胞毒性标准,用细胞系Hs27的成纤维细胞作CCK-8分析,进行生物相容性试验。阻焊层和ENIG涂层复合材料的样品尺寸分别为n=5,其中i=3洗脱液样品分别被提取并放置3天保持细胞接触。因此,决定性因素是施加在电子器件上的材料层的厚度(图1)。干燥层厚是根据相应的制造商规范选择的,并通过层厚研究加以确定(润湿至干燥层厚)。
 
图 1:用于检查生物保护的预设多孔板的侧视图:无涂层电子器件样品,带有经细胞毒性测试的阻焊层, 根据制造商规范最小、最大层厚的聚合物漆(从左到右)(©TUM)
 
除了生物方面的定量光度评估外,还对样品进行了电子/涂层界面表面的鉴别检查,并通过显微截面分析方法评估对材料内部的影响。在显微镜下,人们发现了一些局部变化,包括电子器件间涂层粘附力的损失、裂纹形式的损伤、聚合物基体中的嵌入介质以及老化和腐蚀效应等。
 
结果和不同效果
 
表1中以绿色突出显示的涂层材料显示了出色的结果。使用这些材料,在7天洗脱液接触过程中,阻焊层或ENIG涂层中的有毒成分并未穿透涂层材料。与CCK-8分析相关,通过目视即可验证涂层的完整性(图2)或阻隔失效(图3)。沿样品边缘半月面形成了不规则的层厚。然而,由于基材的润湿性欠佳以及涂层材料中的内力,极薄的涂层样品显示出沿样品边缘变薄的趋势但依然保证了完全的封装。因此,在半月面形成的情况下,将重点放在样品中心的最小涂布层厚上;而在涂层材料具有较高粘合力和粘附力的情况下,则将重点放在样品边缘上。对于聚对苯二甲酸乙二醇酯涂层,涂层的最小厚度为16μm;对于清漆至少为30μm(平均60至80μm);对于灌封剂至少为40μm(平均150μm);对于粘合剂和凝胶至少为60μm(平均300μm)。涂层材料经过明确测试的生物防护阻隔效应带来了一系列的选择可能,涉及不同的基体聚合物、层厚、粘度、组分数量、固化机制和时间,以及单独的应用依赖型工艺。
 
图 2: 完 整 阻 隔 示 例, 使 用 Evonik 的 Silikopon ED. 的聚苯乙烯孔底的显微截面(a);FR-4 样品(高 度 h=1570 µm), 带 阻 焊 层(h=35 µm)(b); Silikopon ED 透明漆层(最薄处 h=40 μm)(c)(©TUM)
 
图 3:失效阻隔示例,使用 Evonik 的 Silikophen AC 1000。a)带涂层 ENIG 样品,干层厚 40 μm,无流体介质接触;b)与细胞培养基 DMEM 接触 7 天后的材料损伤;c)带样品和漆层的孔显微截面;d)显微镜下记录的涂层材料损伤和 FR-4 基板上 ENIG 表面的粘附力损失(©TUM)
 
总结
 
研究结果表明,经检测的聚对苯二甲酸酯涂层、清漆、灌封剂、粘合剂和凝胶可作为保护电子产品的生物防护薄阻隔层。因此,它们适用于智能生物医学器件。在德国慕尼黑工业大学(TUM)医学与聚合物工程研究所,有关保护IoT电子设备的发现以无线通信“传感鱼”的形式使用,作为一种体外设备,用于监测与细胞培养基直接接触的培养皿中的条件。
 
除了所使用的封装材料的生物防护阻隔效应外,程序化实施过程也存在挑战。因此,主要使用的是确保介质密封和防气候模块的材料组合。除了密封包装和传感器(例如微控制器、存储器、温度传感器、陀螺仪等),透明传感器(例如UV)以及开放式传感器(尤其是湿度、压力、生物传感器)要求局部差异化的集成策略,这些将在目前和未来的研究中继续探究。
 

 

调查包含了以下制造商的涂层材料:

» Bühnen GmbH & Co. KG(德国不莱梅)

» Delo Industrie Klebstoffe GmbH & Co. KGaA(德国温达赫)

» Elantas GmbH(德国韦斯尔)

» Electrolube, H K Wentworth Ltd.(英国莱斯特郡)

» Evonik Industries AG(德国埃森)

» Henkel AG & Co. KGaA(德国法兰克福)

» Iso-Elektra Elektrochemische Fabrik GmbH(德国埃尔泽)

» John P. Kummer GmbH(德国奥格斯堡)

» Lackwerke Peters GmbH & Co. KG(德国肯彭)

» Momentive Performance Materials Inc.(沃特福德,纽约 / 美国)

» Panacol-Elosol GmbH(德国斯坦巴赫)

» Panadur GmbH(德国哈伯施塔特)

» Plasma Parylene Systems GmbH(德国罗森海姆)

» Polytec PT GmbH Polymere Technologien(德国卡尔斯巴德)

» pro3dure medical GmbH(德国伊瑟洛恩)

» Ruderer Klebetechnik GmbH(德国佐尔宁)

» Struers GmbH(德国维利希)

» Wacker Chemie AG(德国慕尼黑)

 

 

本文翻译自 KUNSTSTOFFE INTERNATIONAL 杂志

作者:Dipl.-Ing. Valerie Werner、Lucas Artmann 和 Markus Eblenkamp

 
关于作者:
 
•Dipl.-Ing.Valerie Werner自2015年起在德国慕尼黑工业大学(TUM)医学院担任研究助理和“IoT与材料”研究小组负责人;
 
 
•Lucas Artmann,理学硕士,自2019年起受雇于TUM医学院;
 
 
•Markus Eblenkamp,医学博士,自2006年起担任TUM医学院副院长;
 
 

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