什么是“先进”的无菌加工处理技术？

在过去的几年中，“先进”一词已经被广泛地应用于多种无菌制造技术之中。早在由美国药典(USP)和美国注射剂协会（PDA）共同主办的“2002无菌产品论坛”上，就已经将先进的无菌处理技术作为一个讨论点，这是首次在公共论坛上进行了这一课题的探讨。当时仅讨论了两种“先进”的无菌技术：隔离装置和吹填密封技术。近年来，一种将产品灌装到密封无菌容器中的先进技术被引入，同时限制进入隔离系统（RABS）也被定义为“先进”的无菌技术。

我们认为，整个行业和监管部门应该更加谨慎地将“先进”一词与无菌处理技术结合起来，使得它不再仅仅是一句商业流行用语。它的含义具有局限性，为了避免过度解释和误解，我们提出了以下的定义：

一个先进的无菌处理加工过程是一个直接处理开放性的产品容器并且不需要也不允许由操作人员穿着常规的无菌防护服装在无菌室中对暴露的产品接触表面进行加工处理的过程。

下面的例子就非常符合这个定义：

1、隔离装置，因为它们能够通过空气超压的方式进行有效的密封，从而防止外部污染的进入。并且隔离装置还可以以量化的方式进行净化，并使用手套或半套装将操作人员和环境隔离开。最后，所有材料的传递都是通过净化通道（RTPs）进行传递的。

2、吹填密封系统，在填充/密封的过程中完全不需要直接的人为干预。

3、密封瓶灌装系统，操作的关键区域没有任何的外部干涉，只需要在灌装前露出灌装针并且在灌装后露出需要进行激光密封的表面。

这些例子中的共同点是：在任何的时候都不允许直接的人为干预。

主要的区别

一个争论的焦点是：有人认为，在隔离装置中进行人为干预是可行的，并且在很多的隔离装置的设计中这已经成为了事实。然而，所谓的隔离装置就应该是具有真正环境分离的外壳，并且无需操作人员穿着常规的无菌防护服装而直接进入的装置。所有的外部干预措施都是通过净化的手套和袖子或半套装来完成的。在任何情况下都不能够打开隔离装置的外壳，或是允许一个穿无菌防护服装的操作人员直接在关键区域内进行工作。

我们认为这种区别是至关重要的，因为研究表明，即使使用最好的无菌防护服装和技术，穿着防护服装的操作人员也可能在工作的每一小时内释放几千个菌落形成单位到周围的环境中[1, 2 ]。任何允许这种介入性活动的技术，以及与之相关的潜在污染可能性，都具有很大的危险性而不能被认为是“先进”的。

一些吹填密封系统需要操作人员来清除在填充喷嘴上固化的塑料，因为固化的塑料会阻止液体的流动。那么在这种情况下，只有在这种类型的干预操作之后，将产品接触到的设备重新消毒并就位，并且任何潜在的可能会影响产品的因素都被隔离或消除之后，吹填密封技术才能被归类为一种“先进”的技术。再者，这种技术的要求很明确：如果允许操作人员直接干预无菌部件或接触产品表面，而不能够消除来自该干预的任何风险，那么这个无菌加工处理过程将不能被认为是“先进”的。

密封无菌容器系统是“先进”的，只要它们不依赖于穿无菌防护服的操作人员。显然，密封容器的外部必须保持无菌，并且充填针也必须不能够被污染。由于存在这些条件，无论是密封件还是充填针都不能够受到穿无菌防护服操作人员的影响。

密封瓶灌装系统，比如无菌技术公司Aseptic Technologies（LES ISNES，比利时）制造的这种，它具有很大的优势，因为它们不需要操作人员的直接干预。这条生产线有两个主要的区域。左边是装载站，使用层流气流进行保护。右边是一个限制进入隔离系统（RABS），在进行填充操作时，先使用一个针头刺穿塞子，在填充后再使用激光进行重新密封。显然，使用灰色或黑色材料进行封边处理的无菌系统更加接近“先进”无菌处理的理念：这个系统能够完全消除穿无菌防护服操作人员的直接干预。

一些倡导者提倡将限制进入隔离系统（RABS）作为一种比隔离装置更灵活且更具有成本效益的无菌加工处理方案。我们认为这种解决方案的确会更灵活。然而，我们不能确定限制进入隔离系统（RABS）是否有资格成为一个真正“先进”的解决方案。

我们没有看到限制进入隔离系统（RABS）所需的操作技术要求相对于那些隔离装置系统的要求有所减少。事实上，是否有必要使用两种不同类型的消毒方法，并且工作量也不能小于隔离装置系统，特别在常规的使用无菌室的背景下，所有的这些流程都需要进行监测和过程控制。

管理能否解救先进系统？

综上所述，我们认为定义先进无菌处理的标准必须严格地简化为一个原则：在任何的时候都不能有穿无菌防护服操作人员的直接干预。

满足这一定义的系统目前是有的，它们应该能够从常规的无菌加工处理验证要求中得到一些安慰。我们建议在无菌处理中使用先进技术时进行一定的风险评估以代替常规的验证试验。因为这些能够将产生人员的污染风险降到最低，并且能够大幅降低对环境的监测要求。

在未来，我们将看到更先进的无菌处理技术，以解决目前先进系统中可能存在的少数残留风险。隔离装置已经在食品工业中的一些无菌处理系统中使用，不难想象密封无菌容器系统能够在无人的环境中运行。自动化和机器人技术可以帮助工程师们创造出一种在完全无人的环境中操作的系统，无论有或没有隔离装置外罩，技术进步的关键在于消除而不是允许人员的干预。

参考资料

1、制药洁净室空气污染物的扩散和风险评估皇家理工学院，建筑服务工程公报56期, 2001年 作者Reinmüller, B.先生

2、降低服装微生物的扩散

《非处方药物科学与技术杂志》，第39章，第1, 1985期，第51-60页