尖端的灵活性技术

如果深入到现代制药领域现象的话题讨论中去，会听到“灵活性”这一词。过去人们通常发现需要依靠大明星、在专门的设施中进行大批量生产的情形已经一去不返。今天，有许多专业的设备在以更高的效力和更小的批量生产着产品。在价格标签比传统药品所用的变得更高的同时，制药行业面临的复杂性和经营风险也在增大。

优先事项已经发生了变化，制药企业正在着力加大提高效率、最大限度地提高设施的利用率，但合同制造商是这一领域的老手。他们的业务性质意味着需要兼顾多个客户和产品，同时严格按照时间表提供完美的质量。灵活性化的生产能力、快速的方案切换以及不同规模的快速生产都是商业模式的一部分。把这些需求与控制很紧的利润和效率结合在一起，就成了事关生存的问题。

无论是出于业务的必要还是所选择的观念模式，或是两者结合，合同制造商具有深入到血液中的灵活性。深入了解当今合同制造商优先考虑的方法、技术和策略，可以使整个制药行业在进入以灵活性为主的新时代受益。

一流的设备

客户和项目的多样性意味着设备不仅需要具备一流的品质，而且要服务一个以上的目的。以Avista Pharma Solutions为例，这家开发、生产和测试机构在美国拥有三个基地，在设备选型时，灵活性是其优先考虑。

“我们确保所有设备都能满足范围很广的各种配方能力的要求，如，从简单的混料到多种颗粒的包衣”，Avista药物产品运营副总监Rich Shook说道。

这种灵活性也扩展到验证。根据FDA的流程验证指南，通常需要对每一台制造设备进行安装资格（IQ）、操作资格（OQ）和性能资格的审定。完成这些资格审定后，意味着设备可以用于多品种的GMP制造。这有助于客户缓解从早期配方开发到更大规模生产的转变。

多种产品使用相同设备会给工人。最终，也会给患者带来安全问题。在选择设备时，特别随着高活性药物成分（HPAPI）的使用越来越多，合同制造商会优先考虑具有密闭度——以降低员工和环境暴露机会——和尽可能降低污染风险的设备。

为了减少污染的机会，制定清洁验证过程至关重要，而且这个过程也必须足够灵活，以涵盖合同生产商设施中所采用的各种类型的设备。大多数指导文件鼓励使用基于风险和科学的方法来验证清洁流程。

“我们的分析清洁方法的验证涵盖了我们设施所用的每一种材料，包括玻璃、哈氏合金、不锈钢和聚四氟乙烯。每切换一种产品，都会在既定的日常许可暴露量的前提下，根据各项清洁限制要求，测试拭子和冲洗液样品。这为将产品从一个生产区域快速移动到另一个生产区域提供了所需的分析，”Cambrex 公司在爱荷华州查尔斯市基地的项目管理部经理Dave Rippon说。Cambrex是一家全球性的CDMO，在美国、瑞典、意大利、爱沙尼亚和德国都有API开发和生产设施。

许多合同生产商都通过一次性设备来降低污染风险。除了清洁工作更灵活，可以减少清洁资源、降低设施成本外，一次性设备还加快了产品和批次之间的切换速度，对于生产多种产品的设施，可以显著降低交叉污染的风险。

就在去年，Emergent BioSolutions和联邦政府一起，花费了8000万美元将靠近约翰霍普金斯弯景医学中心的工厂规模扩大了一倍。Emergent是全球生命科学公司，生产用于解决故意制造和自然发生的公共健康威胁用的特殊产品，同时还为大宗药用物质和无菌注射药物产品提供合同制造服务。Emergent最近的扩展包括购买ABEC 4000L定制式一次性运行的（CSR）生物反应器。这是业内最大的放大倍数为2倍的一次性生物反应器。

在商业市场上使用一次性生物反应器（SUB）是相对较新的概念，但Emergent BioSolutions相信这将成为未来生产的一大因素。“使用SUB为我们省去了大笔清洁系统所需的前期资本投资费用和公用设施持续运营的负担，同时从整体上提高了我们设施的灵活性。我们现在可以在一周内变换设施，无论是速度还是防止污染方面都有了保障，” Emergent合同制造业务单元制造运营高级副总裁 Sean Kirk表示。

“任何CDMO成功的基石是建立信任——让客户知道，他们可以依靠我们来帮助他们实现目标。” Avista Pharma公司Rich Shook。

据2017 Nice Insight合同开发及制造调查显示，药物生产外包的主要驱动因素是“能用上特殊的技术。”对于合同生产商而言，这同时还有对灵活性和密闭性的持续的关注，而这往往导致选用业内最顶尖的设备。

“简单来说，我们需要拥有客户想要快速而安全地按成品剂量形式实现目标所需的设备。”

遵循一张路线图

即便是最先进的设备，本身也不足以使设施能够一次性完成多品种的任务。新设备和技术的使用需要周详的计划。全球给药技术和开发解决方案供应商、在全球30多个不同地方设有分支的Catalent Pharma Solutions公司负责运营卓越的业务分析及卓越副总裁Sridhar Krishnan强调了遵循路线图并按照先后循序向前推进的重要性。

“如果不能对流程的能力和局限性有所认识，流程的自动化没有任何意义，” Krishnan解释道。

在实施新的技术时，Catalent运用了7步法工艺，并将重点放在理解流程的能力和优化每个工艺的步骤上。与匆忙跟随新技术的趋势不同的是，他们首先为未来技术和产能扩展打下了基础，确保启用后不需要重新改造设施的空间。“我们积极主动地按照严格的顺序对一些区域进行了调查。” Krishnan指出。

针对连续制造这一在业内已经探讨多年，但全球依然只有很少案例的这种方法，Catalent采取了有条不紊的推进方法。

“我们不是仓促行事，去购买花俏的设备。相反，我们采用了精益原则，以优化流程，落实半自动化技术，并为连续制造构建了框架。”Krishnan指出。

尽管总是带着新的想法走出大门会是一种诱惑，但明智的合同制造商意识到，在推出新技术的时机到来时，为未来准备好合适的设施有助于降低失败的风险。

为提高灵活性而设计

提前规划并不只适用于技术的实施。当涉及到设施和生产套间的设计时，合同制造商也是细致的规划师。开放的空间、模块化的设备，以及可移动设备是常规的模式，这样，工厂基层操作员工可以在不需要工程师和机械师的情况下，就能将新的生产线组装起来。

“因为不能提前知道所有客户的需求，必须采用灵活性的设计方法，并有能力不仅从GMP和质量的角度，而且从商业的角度来满足他们的需求，” Avista Pharma 公司科罗拉多朗蒙特工厂总经理Ken Domagalski说。

Shook指出，“如果想重新调整现有设施来满足要求，不从一开始就将设施设计恰当，会在以后导致重大的基础设施问题。”

Avista最近对朗蒙特生产套间的升级和扩展投资包括对现有3座GMP药品物质生产套间进行升级，以及新建第4个车间。另外，Avista还完成了含有四个片剂和胶囊灵活性生产车间的新的药品生产设施的扩建。从开始设计时，就将灵活性和密闭性考虑在内。生产套间带有单向空气流动模式，即一次通过的平行气流单向气流。这使得气流可以通过潜在的障碍物，而不会受到外部区域污染的风险。

“每个套间可以同时供不同客户使用，为我们提供了极大的灵活性和密闭性。” Shook说。

为了确保工艺和系统不仅具有灵活性，而且在设计中将密闭性和安全性纳入考虑，Avista还寻求了Safebridge Consultants的帮助。Safebridge Consultants是一家安全、健康和环境咨询的公司现专注于制药行业。Safebridge从项目建设前就参与进来，Avista和这家公司就一体化建议和升级问题进行了持续的合作。

Emergent BioSolutions同样对于设计灵活性的要求不陌生。该公司新近扩建的巴尔的摩弯景校区先进开发与制造创新中心（CIADM）旨在支持美国卫生及公共服务部关于“在任何攻击或威胁面前迅速灵活、灵活性地生产应对医疗产品”的战略措施。由于政府需要快速而经济地应对生物和化学威胁，以及出现的传染疾病，这座112,000平方英尺的设施被设计成可以生产多种产品的灵活性、创新制造平台。

“我们在和ABEC合作，将一次性产品的边界推向前沿，”Emergent BioSolutions公司副总裁及湾景区现场总经理Scott Battist指出，“现在，与需要用多个2000升系统来扩大产能从而产生成本不同，一次性客户可以实现真正的规模经济。”

“最终，这帮助我们得以集中于提高敏捷性和灵活性，我们能够通过多个平台服务各种有独特需求的客户。” Kirk补充道。

员工技能和思维模式

当然，如果缺乏合适的人员，没有哪种设施可以顺利地运作。合同制造业务要求员工必须在技术能力和正确的思维模式之间取得平衡。爱荷华州查尔斯市的Cambrex拥有一支由350名员工组成的团队。这些员工了解多品种设施的特定要求。“我们全天候运行我们的生产区域和测试实验室。我们拥有训练有素的操作人员和能够快速进行设备切换的经验丰富的QC/QA人员。” Rippon说道。

在合同制造领域，经验非常重要。在加入Avista Pharma 前，Rich Shook 和 Ken Domagalski加起来有55年的行业经验，主要是来自大型制药企业的经验。

Shook在服务于 Sandoz的20年期间，常常感到日程很紧张，不能在紧凑的时间内满足需求成为大型制药企业和合同制药企业之间的关系是最大困扰。

“我能感受到他们的痛苦，” Shook说，“在Avista，我们想办法缓解我们过去曾经有过的困扰，这有助于我们和客户建立互信基础。”

Domagalski认为，合同制造商能够坚守对客户的承诺需要有一定的思维模式。“我们聘用那些能够为我们全天候承诺提供保障的员工，他们需要跳出既定的思维框架来考虑问题。培训显然是重要的，但是有经验，并愿意灵活处理问题是关键。”

在需要采用新技术时，具有灵活的心态对于Catalent也同样很重要。“我们这个行业中达到了拐点。监管机构日益从病患的角度来看待问题，行业必须认识到，如果我们还不开始消除人工步骤，就不能够满足这些需求。” Sridhar Krishnan指出，“CDMO现在正踏上自动化旅程，这个需要从工厂基层员工层面就开始接受这种变化。”

最终，这个问题又回到能够与客户建立良好关系的员工处。“客户会问他们自己：‘我在和谁一起合作，我能否信任他们给我们交付的产品？’”Battist说道。

“任何CDMO获取成功的基石是建立信任，让客户了解他们值得信赖，可以帮助他们实现目标。”Shook补充道。

抓住灵感

制药企业要在一个需要灵活性的背景下取得成功，就需要从那些能够有效适应各种给药平台、不同批量大小、不同产品生产能力并有助于优化多品种生产技术的商业模式中获取灵感。

Krishnan说，要了解成为一个多品种专家需要什么，相当于回答“合同制造商必须解决的一个百万美元”的问题。对于合同制造商来说，不断努力，在众多技术之间找到恰当的平衡，所有这些技术的核心都必须是灵活性的，是值得的。