上游趋势：制药企业青睐连续制造

2016年11月，Continuus Pharmaceuticals 公司与美国食品药品监督管理局（FDA）签订了一份价值440万美元的合同。所涉及的实验项目旨在构建一个科学的、基于风险的方法，在一体化的连续制造（Continuous Manufacturing ，缩写为CM）模式下监控药品质量。目前，这项为期三年的项目已经进入了第二年，Continuus公司已经在自己位于马萨诸塞州Woburn的工厂内建立了一个投入运行的端对端实验室，并且继续与FDA密切合作，帮助制药行业打破原有的批加工模式。

批次的基础在于不同单元操作内的一系列“停止—启动”步骤和质量检测，这种方式在50多年的时间里一直都是制药行业所选择的方法。但是它成本高昂、低效，很容易产生错误。鉴于这些原因，制药行业（包括化学制药和生物技术在内）一直都在致力于开发CM程序，这种方式下物料是在完全一体化的组件装配成的生产线内移动。关键的要素在于如何在整个生产线内保障质量，从而让程序符合“良好生产管理规范”（GMPs）。一旦构建之后，CM一定可以带来更优的质量、更短的生产时间以及更灵活的测试和控制。

“从技术角度而言，从工程上整合连续程序是可行的。但是如果‘质量源于设计’（QbD）的要素没有融入其中，那么就难以获得批准。”Shire公司负责QbD系统的Naveen Pathak如是说

FDA为该行业的各种努力提供支持。2015年，该机构批准了Vertex Pharmaceuticals公司用于治疗囊性纤维化症的药物Orkambi，这种药物正在采用了一条连续制造生产线生产的。杨森公司治疗HIV的药物Prezista目前也在一定程度上采用了连续工艺的方式，这一点得益于该企业与FDA的新兴技术团队（ETT）的合作，该团队旨在帮助企业针对新的和现有的药物实施CM技术。

与此同时，礼来公司为爱尔兰的一家CM设施投资了4000万美元，作为该企业的CM全球卓越中心，重点针对它的活性药物成分。辉瑞公司和葛兰素史克（GSK）公司也已经在CM领域展开合作，诺华公司目前正在运用麻省理工学院（MIT）开发的技术，这是名为“诺华-MIT连续制造中心”（CCM）的十年合作项目的一个组成部分。事实上，Continuus Pharmaceuticals公司是诺华-MIT CCM研究的衍生企业，正在授权该技术，并且正与战略伙伴在一体化的连续制造生产（ICM）技术方面合作。

“我们的技术独一无二。”Continuus Pharmaceuticals公司的创始人兼CEO Salvatore Mascia如此说。这正是FDA为该实验程序提供支持的原因。“他们关心的是我们如何对监控生产线中的(活性药物成分)，从而了解如何控制系统和产品质量，目标是可以为将来的监管规定提供指导。”

FDA已经发布了涉及CM转变的各个方面的指导框架，最近的是发表于九月的“用于制药创新和现代化的新兴技术应用的进展”。指导文件并未从法律角度制定强制性的责任，而是提供了各种建议，将弱化监管审核、依从性和检查政策。

FDA正在了解如何对连续程序实施监管。“对该机构而言这是一个机会，可以了解如何控制生产线，如何在整个一体化端对端系统中确保产品质量。”Mascia指出。

CM这项技术——对于整个行业而言——还仅是适用于实验室的环境，因此需要有更多的适合商业生产级别的设备。

“从技术角度而言，从工程上整合连续程序是可行的。但是如果‘质量源于设计’（QbD）的要素没有融入其中，那么就难以获得批准。”Shire公司负责QbD系统的Naveen Pathak于今年初在波士顿举行的“制药行业连续制造商业化峰会”上发表讲话时如此指出，“这将会是一个出色的工程项目，但是未被世人所知。”

这正是技术供应商可以一展所长之处。与New England Controls公司合作之下，Continuus公司的ICM 系统运用爱默生公司的DeltaV系统，对所有程序实施控制和自动化。此外，爱默生公司的Syncade软件作为生产执行系统（MES），为操作者提供指示，因此能在绝对准确和恰当的时间实施必要的操作。“我们相互合作，对其中的模块化和控制进行构建。” Mascia指出。

连续控制

大部分的制造商仍然刚刚开始确认CM程序是否适合自己计划生产的单个化合物或细胞或蛋白质。原因在于系统构建的复杂性。

“连续制造需要很多仪表，涉及多项检测。并且，在连续的方式下，就不存在批次生产模式下的停机时间。”负责爱默生自动化解决方案的生命科学业务主管Bob Lenich指出。例如，通常离线实施的分析检测需要采用在线或旁线的方式，从而实现实时调整。“需要确保设备和控制器的运转准确无误，因此连续制造方式下的资产管理比批次生产方式下的更为重要。”

连续ICM技术通过不间断的端到端的过程生产成品药片的原料化学成分。

DeltaV的新版本内置了先进的控制应用程序，能够更简便地整合不同来源的信息，在一个独立的设备中就能实施闭环控制。爱默生正在为验证过程投资更多的分析技术和参比模式，因为监管方面对历史数据提出了要求。

该企业还对多种方法进行了投入，为的是增加一个程序或改变一个步骤之时能够简便地替换滑道，在生命科学领域称之为“舞厅管理”。“系统的运转，并非如同其他事物那样拔掉插头、插上插头，因为我们正在投资研究一种能够简便汇总各个要素的方法。” Lenich如此说。

即插即用（plug-and-play）技术在BioPhorum Operations Group（BPOG）当前实施的项目中发挥了作用，BPOG作为全球生物制药领导者的团体，致力于界定测量的常规类型以及对界面进行标准化，从而让设备供应商以通用的方式引入自动化。

业内观察者都认为，CM需要一定程度的标准化方能发挥作用。“程序控制战略应当采用即插即用方式，配合生产控制战略，确保产品的安全性和功效。”Pathak认为。

但是一体化存在难题。“挑战在于要让设备制造商和自动化供应商确保具备相应的标准——无论这些标准是如何制定的——从而能够通力合作。”Lenich指出。

用于高粘度反应结晶过程的自动多级连续反应系统。

BPOG指出，业内需要齐心协力加快这一进程的速度。为此，七月之时该机构发布了“生物制造技术蓝图”，其中强调指出了一些迫使生物制药行业做出改变的市场趋势——尤其是，在新的地理区域拓展业务范围以及创新疗法的推陈出新；新产品类别的问世，例如非单克隆抗体（mAb）产品、基因疗法以及细胞疗法；全球分布的市场增加了现有的临床、监管和需求风险的不确定性；生物相似药以及进入发展中市场带来的成本压力。

因此，需要在业务推动力和绩效方面有所变化，其中包括生产可靠性的变革，从而提升质量并减少浪费。同时还需要显著降低生产成本。这意味着制造商需要有能力通过减少生产转换时间来应对需求的变动。还需要加快新设施的构建时间，在全球范围内谋求拓展。

为了实现所有这些目标，BPOG列出了六个涉及技术及能力的领域：

★新的分离和介质技术，结合先进的自动化和程序控制。

★完全自动化的即插即用设备，以最少的人员和最短的转换时间、更快地应对生产能力需求。

★模块化和可移动的生产系统，能够迅速配置、组装、升级和重新安置。

★针对程序控制和产品质量，加强线内监控和实时放行。

★涉及开发、制造和商业价值流的产品和工艺技术的一体化信息管理。

★推动开放性和信任的供应合作关系管理，从而促进成功的合作。

“其中关键的一点是构建更加模块化的自动化方法，将所有元素连接起来。”爱默生公司的Lenich指出，他认为FDA会要求提供一系列的证据，来证明系统之内产生的每一个信息都是相互连贯的。

FDA的监管

Vertex公司从头开始构建了自己的CM生产线。该企业负责全球监管化学、制造及控制（CMC）战略的高级主管Stephanie Krogmeier指出，在这条生产线的规划和部署过程中，控制策略是整个方案的关键组成部分。今年初在“制药行业连续制造商业化峰会”上发言之时，Krogmeier就指出他们非常关注“过程分析技术”（PAT）在“过程中控制”（IPC）和“实时放行检测”（RTRT）中的运用。她认为同样重要的是要密切关注FDA及欧洲药品管理局（EMA）的标准。

在美国食品药品管理局（FDA）、工业集团和自动化供应商的支持下，制药公司便于打破批量习惯，且利于其药品生产的连续性。

卫生管理当局的主要问题涉及对控制策略、过程变动以及PAT方法——而检查人员都具备丰富的知识且有充足的准备。高级管理人员，以及具备专业知识和工程师和项目专家构成的训练有素的团队，有能力与监管人员进行商榷——这在审批过程中发挥着重要的作用。“如果我们没有在过去十年中不断地根据EMA和FDA的标准进行调整，那会更加困难。”Krogmeier提及监管审批程序时如此说。

Continuus Pharmaceuticals公司的Mascia也认为与FDA和业内保持密切的联系，是向CM转变过程中取得成功的最佳方法。为此，他担任了“药物连续制造国际研讨会”的董事，该机构致力于构建包括FDA在内的行业联盟。

重要的一点在于所有的企业利益相关者都参与到这一过程中，因为需要投资，Mascia认为：“因为有资产涉及其中，所以他们会很担心，正因如此，需要一个自上而下的方法，要让管理措施符合长远的目标。”

这是一个冗长的过程。但是，鉴于业内的推动力以及FDA的压力，CM正在迅速成为所有制药企业的必要举措。“目前最糟糕的事情莫过于毫无行动、原地不动。”Mascia如此说。