第15集潜伏于人体的远古幽灵基因:细胞衰老机制的分子生物学标志物（HERV）的最新科学发现

一、人体细胞衰老的科学研究历史背景：

自古以来，从贩夫走卒到神汉巫师，从帝王将相到济世神医，都试图破解衰老，试图破解生老病死、掌握长生不老的灵丹妙药。随着生命科学过去165年的发展，人类从宏观到微观，在解剖生物学、细胞生物学和分子生物学科学探索过程中，都取得了前所未有的重大科研成果。今天的生命科学家，要比过去165年的任何一个巫师或者神医都更加了解衰老生物学的科学真相。

2023年1月6日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作，在 Cell 期刊发表了题为：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence 的重磅研究论文，揭示了人体细胞衰老的分子生物学标志物的最新发现。
 
该研究首次揭示了年轻的人体内源逆转录病毒（ERV）亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，深度参与介入了衰老细胞SASP的分泌表型。该研究论文还提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出阻断ERV古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。

图片1：2023年1月6日CELL学术期刊的最新研究论文
（图片来源：丁香学术）

皮肤衰老是一个长期而复杂的过程，对于其背后的分子生物学机理，人类只掌握了冰山一角。皮肤衰老不仅仅是一个磨损失衡过程，也不仅仅是简单的衰老细胞分泌表型（SASP）的累积过程。皮肤衰老更像是一个系统进化过程，它受特定内在分子机制调控，而不受人为介入因素的影响和控制。

图片2：人体衰老的细胞生物学过程解读
（图片来源：中国科学杂志社）

皮肤衰老的起点，是皮肤细胞的衰老。与宏观的人体细胞衰老研究相同，人类对于皮肤细胞衰老研究的终极目标是：找到皮肤衰老在分子层面的明确生物标志物，并深入理解、解读其内在分子生物学过程机理，进而探索抗衰老干预和治疗的有效手段。

无论是皮肤细胞还是其他人体器官的内在细胞，其衰老过程是所有人必经的生理过程，与人类生老病死、代谢疾病存在广泛的关联。衰老相关分泌表型（Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP），或称为衰老信息分泌组（Senescence-Messaging Secretome, SMS），是衰老的关键标志之一。

图片3：人体衰老的分子生物学过程解读
（图片来源：中国科学杂志社）

经历衰老的细胞在其SASP分泌组(蛋白质和炎症因子释放)过程中表现出显著的变化，从而改变细胞间通讯水平，导致机体慢性炎症和代谢疾病，并可以反作用于衰老细胞及其邻近细胞加速它们衰老进程的负面循环。

衰老是人类慢性疾病的最大危险因素。细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因，表观遗传的程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的关键因素。人类基因组潜藏着诸多「老化」信号，这些衰老信息流通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态，但在增龄过程中，由于表观遗传的失序，这些「老化」信号逃离管控，进而激活启动细胞内的一系列衰老程序。

二、细胞衰老的分子生物学标志物
    （HERV）最新发现：

病毒与人类之间的协同进化关系源远流长，在这场旷日持久的战争中，病毒使人类饱受疾病困扰甚至死亡，它们还在这个过程中不断利用、改造人类基因组；另一方面，人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵，使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管，协同进化。

自然环境下每天都会有无数的病毒入侵我们的身体，有时候它们会令我们生病，有时候它们会被免疫系统扫除，而有时候，它们就赖在我们身体里不走了。这种赖着不走的病毒叫做人类内源性逆转录病毒（HERV），相比其他类型病毒，他们能够把基因插入到细胞DNA中进行复制，而被控制的细胞就成为了他们的马仔，夜以继日地为他们制造新的部件。引发艾滋病的HIV病毒就属于一种类型。

人类在感染病毒时，存在逆转录病毒将其部分遗传信息整合到人类基因当中，并随着宿主细胞分裂传递给子代的现象。随着数百万年的演化，这些逆转录病毒已经失去了复制和感染的能力，但其已经是人类基因构成的一个组成部分。人类基因中携带的这部分病毒序列被称为人类内源性逆转录病毒（human endogenous retrovirus, HERV）。研究发现，人类在非编码部分拥有的HERV比编码基因多五倍。这也引起了研究人员强烈关注HERV与疾病发生或进展之间的关系。然而对于HERV的生物学功能和疾病关联性的研究仍然处于初步阶段，HERV是疾病的原因还是后果尚待阐明。

然而，占据人类基因组序列较大比例、如「死火山」般沉寂的 ERV 古病毒元件是否参与了衰老的程序化调控尚且未知。沉睡在人类基因组中的 ERV 元件能否在衰老过程中逃脱宿主的监视而被再度唤醒？这些「死火山」的苏醒与爆发对细胞和组织的衰老有何影响？ERV 古病毒的复活能否作为度量人类生物学年龄的标志物以及干预衰老的分子靶标？这些关键生命科学基础研究问题尚亟待解决。

随着人类一代代繁衍生息，这些内源性逆转录病毒在不断复制,逆转录病毒处于活跃状态，最新的科学研究已经发现，它们不仅可以改写人类的基因组，而且还会对人类的健康造成持续性的危害。

2023年1月6日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作，在 Cell 期刊发表了题为：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence 的研究论文。该研究首次发现了年轻的内源逆转录病毒（ERV）亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出阻断ERV古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。

在人类漫长的进化史中，有些病毒在感染人体后，意外的将病毒的DNA整合进了人体的基因组，并一代代遗传了下来。这些潜伏在人体基因组中的病毒被叫做内源性逆转录病毒（ERV）。病毒与人类之间的协同进化关系源远流长，它们之间的交锋从未随时间停止过。在这场旷日持久的战争中，一方面，病毒使人类饱受疾病困扰，甚至死亡，并在此过程中对人类基因组不断地利用与改造；另一方面，人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵，使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管，协同进化。

图片4：内源性古病毒（ERV）复活驱动衰老过程的机理与干预策略分析图
（图片来源：生物世界微信公众号）

内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹——“古病毒化石”。在漫长的岁月中，大量ERV的遗传信息被人类细胞俘获，并经过突变、缺失等变异成为人类基因组中的“暗物质”潜伏下来，占据了人类基因组序列的8%左右，成为重要的基因记忆。人类与ERV在生命的孕育及演化中貌似呈现出和谐共生的景象。人类与 ERV 在生命的孕育及演化中貌似呈现出和谐共生的景象。在人类的基因组中，大约有8%的片段属于ERV，蛋白质编码基因中也有1%~2%来自ERV。一些ERV基因也在人类的各种生理过程中发挥了重要作用。

研究人员利用团队建立的多种衰老研究体系（包括儿童早衰综合征、成年早衰综合征、复制性衰老、生理性衰老的人间充质干细胞模型，人成纤维细胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），结合高通量链特异性转录本测序、全基因组 DNA 甲基化测序、高分辨率单分子 RNA/DNA 原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字 PCR 等多学科交叉技术，发现衰老细胞中表观遗传去抑制（如异染色质减少）导致基因组中 ERV 的转录激活并翻译出病毒蛋白，进而包装成为病毒颗粒。一方面，衰老细胞中 ERV 的反转录产物通过激活 cGAS-STING 天然免疫通路诱发细胞衰老和炎症；另一方面，衰老细胞释放的 ERV 病毒颗粒可通过旁分泌或体液介导的方式在器官、组织、细胞间有效传递并放大衰老信号，最终使得年轻细胞因受“感染”而老化。

衰老细胞中ERV的反转录产物能够激活cGAS-STING天然免疫通路，从而产生并释放衰老相关分泌表型（SASP）因子，加速细胞的衰老进程。细胞由于发生衰老现象，从而分泌的一系列的细胞因子，并改变衰老细胞自身或者周边微环境的现象，就被称为衰老相关分泌表型（ senescence associated secretory phenotype ，SASP ）， 或者被称为衰老信息分泌组（senescence-messaging secretome，SMS）。衰老细胞可以分泌的细胞因子很多，其中，IL-6（白介素-6）是非常重要的由衰老细胞所分泌的细胞因子。IL-6 的分泌直接由DNA 损伤信号通路调控，被认为和细胞衰老密切相关。

细胞由于发生衰老现象，从而分泌的一系列的细胞因子，并改变衰老细胞自身或者周边微环境的现象，就被称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP的组成成分取决于刺激来源，包括促炎和抗炎细胞因子，趋化因子，干性因子和基质金属蛋白酶。

另一方面，衰老细胞产生的ERV病毒颗粒还会通过扩散作用以及体液介导在器官、组织、细胞间传递并放大衰老信号，“感染”身体其他部位的年轻细胞。

最新研究选择的研究对象是最近整合到人体基因组的ERV亚族——HERVK。研究团队注意到，与人体的绝大多数ERV不同的是，HERVK仍然保留了编码多种蛋白质所需的序列，具有合成病毒颗粒的潜力。研究团队利用团队建立的多种衰老研究体系，并结合高通量链特异性转录本测序、全基因组DNA甲基化测序、高分辨率单分子RNA/DNA原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字PCR等多学科交叉技术，最终揭开了HERVK与细胞衰老的关系。

研究首先观察到，衰老细胞中多个转座子的表达上调。表观遗传去抑制现象造成基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒蛋白，进而包装成为病毒颗粒。接下来的研究揭示，苏醒的ERV就如同被打开的“潘多拉魔盒”，通过两条途径介导细胞衰老：一方面，衰老细胞中ERV的反转录产物能够激活cGAS-STING天然免疫通路，从而产生并释放衰老相关分泌表型（SASP）因子，加速细胞的衰老进程；另一方面，衰老细胞产生的ERV病毒颗粒还会通过扩散作用以及体液介导在器官、组织、细胞间传递并放大衰老信号，“感染”身体其他部位的年轻细胞。

进一步的研究指出了介导衰老的机制由来：ERV的反转录产物会激活初始细胞及被感染细胞中固有的病毒防御机制，这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害，然而事与愿违，这些防御性机制却恰恰促进了细胞的早衰。研究人员详细阐释了衰老细胞基因组中 ERV 古病毒程序性复活、触发细胞老化、借助病毒颗粒传递衰老信号、感染年轻细胞的级联机制。进一步，通过对 ERV 古病毒潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节的解析，研究人员开发出有效抑制 ERV 古病毒复活及清除病毒颗粒的干预策略，即通过发展基于靶向 ERV 调控元件的 CRISPR 基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，阻断 ERV 的转录、反转录、病毒级联感染等多个环节，进而实现了组织和机体衰老的延缓。

三、细胞衰老的分子生物学标志物HERV最新发现的科学启发和科学联想：

本研究项目系统定义并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活，可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物，为衰老的程序化、级联放大和可干预性提供了全新的理论依据，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。在理论方面，研究创造性地提出了衰老的程序化、跨细胞传递及可干预性，将 ERV 古病毒的复活确证为新的衰老时钟和驱动因素。

ERV介导细胞衰老机制的发现，也为延缓衰老疗法的开发打开了大门。研究指出，通过发展基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，可以有效抑制ERV古病毒复活或是清除病毒颗粒，从多个环节实现延缓组织和机体衰老的目标。

该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、中国科学院遗传与发育研究所、北京干细胞与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院、昆明理工大学、华中农业大学、北京大学和北京医院等多家机构合作完成。

病毒密码在远古时代便已融入人类的衰老及寿命调控程序，解码基因组中的古病毒元素将有助于深刻理解人类衰老的机制、健康长寿的规律以及多种老年疾病的诱因。ERV 古病毒的复活或许为认识衰老的“潘多拉魔盒”提供了一条崭新的路径。“魔盒”的开启为理解衰老规律开辟了新的科学疆域，更为防治老年疾病带来新的希望。

来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》

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