第13集产油酵母合成棕榈油的合成生物学研究进展

2022年4月22日，为了应对印尼国内棕榈油供应短缺，印度尼西亚总统佐科突然宣布，暂停棕榈油及相关原料的出口。作为全球最主要的棕榈油生产国和出口国，全球60%的棕榈油产自印度尼西亚。印度尼西亚突然暂停棕榈油出口，再叠加上俄乌战争对全球石油和天然气和大宗化学品供应稳定性的巨大影响，全球棕榈油及植物油脂市场价格快速上扬，从2O22年春天开始，棕榈油期货价格已大幅上涨56%，最高涨幅一度高达68%。原材料的上涨，推动了全球居家护理和个人护理行业的涨价热潮。

最近40年以来，由于天然棕榈油需求量增加带来的油棕种植园的盲目扩张，引发了严重的温室气体排放和对动植物多样性的巨大破坏，也引起了全球环保人士和各国政府机构的高度重视。寻找天然棕榈油的环保替代产品，已经成为全球食品行业和日用消费品行业共同关注的最重要议题之一。

最近20年以来，合成生物学技术工业化应用的起源，开端于高附加值的小批量精细化学品，例如：玻尿酸、胶原蛋白、依克多因、麦角硫因等等。但是利用合成生物学技术合成大宗油脂化学品，却由于技术、成本和产能的瓶颈问题，一直难以取得技术突破和工业化规模化发展。

但是就在今年，产油酵母生物合成棕榈油技术的飞速发展，似乎让人类看到了一线曙光。2022年11月3日，拥有油脂的合成生物学技术的美国C16 Biosciences公司宣布，该公司成功完成了合成生物学发酵技术合成棕榈油50000升发酵的工艺验证，并将在2023年春天开始，正式向市场推出天然棕榈油的合成生物学替代产品Palmless™酵母棕榈油，这是天然植物油脂的合成生物技术替代技术发展的一个重要里程碑！

一、天然棕榈油产业现状：

棕榈油，来源是从油棕树上棕榈果实中压榨出来的油脂，是一种热带木本植物油。棕榈油通常指从棕榈果肉中榨出的油，从棕榈果仁中榨出的油一般称为棕榈仁油。油棕是一种四季开花结果，常年有收成的农作物，种下2年后进入收获期，可收获期长达25年以上。

在全球油脂市场中，棕榈油是产销量最大的油脂。据 USDA 数据，2022/2023 年度， 全球油脂产量 2.19 亿吨，其中棕榈油产量7923万吨，位居油脂中第一位，占全球油脂产量的36%；全球油脂进出口贸易交易量是8833万吨，其中棕榈油的交易量是5124万吨，占全球油脂进出口总量的58%，位居第一。

全球棕榈油生产主要集中在印尼、马来西亚和泰国。据USDA数据，2022/2023年度，全球棕榈油产量7196万吨，其中印尼产量 4650万吨，占全球棕榈油产量的59%，马来西亚棕榈油产量1980万吨，占全球棕榈油产量的25%，泰国棕榈油产量326万吨，占全球棕榈油产量的4%。印尼、马来西亚和泰国的棕榈油产量合计占全球棕榈油产量的 88%。

我国本土不产棕榈油，棕榈油消费全部依赖进口，进口依存度高达100%。除个别年份外，我国棕榈油进口量近年来较为平稳。2022/2023 年预计中国棕榈油进口量720万吨，同比增长 64%，回升至且超过历史最高水平。

二战后，棕榈油产业在东南亚飞速发展。从1976年至2018年，印度尼西亚和马来西亚两国的产量增加了9倍。1990年至2015年期间，印度尼西亚约有2400万公顷的热带雨林遭到破坏。目前，印尼已经失去了大约40%的雨林。这对生活在热带雨林中的动物来说无疑是毁灭性的，同时对环境也造成了灾难性的影响。

油棕种植园大部分都是从热带雨林转变而来，企业为了腾出空地种植油棕，不惜以砍伐甚至火烧的方法，摧毁生物的栖息地，甚至引起森林大火，导致温室气体增加。热带森林砍伐以及富含碳的泥炭地的排干和燃烧，使土地可用于油棕种植，是重要的排放源。2019年夏天，印尼林火势头又起，马来西亚多地笼罩在旷日持久的烟霾下，被迫拉响了橙色甚至红色污染警报；马来西亚境内近两千所学校先后停课，许多企业的户外工作人员停工，公路、航空交通也受到不同程度影响。印尼政府点名4家油棕公司应当为火灾负责。

每生产一公吨棕榈油，碾磨过程就会产生2.5公吨棕榈油厂废液（POME）。通常将POME释放到池塘中进行处理，从而释放出温室气体：二氧化碳，甲烷和硫化氢。甲烷的温室气体排放量比二氧化碳高27倍，是造成全球气候变化的主要因素。种植园工人发起的森林大火清除了植被区域以种植油棕，这是另一主要排放源。故意燃烧植被的做法使土壤肥沃用于农业目的，但也将危险的高含量碳释放到大气中，助长了全球气候变化。

从温室气体和社会角度来看，棕榈油是最具破坏性的植物油。印度尼西亚和马来西亚的棕榈种植土地使用每年排放约5亿吨二氧化碳。印度尼西亚目前已经成为世界第三高的温室气体排放国。由于雨林的破坏，印度尼西亚三分之一的哺乳动物，现在正处于严重濒危状态。苏门答腊犀牛、太阳熊、侏儒象、长鼻猴和云豹都处于危险之中。

二、合成生物学的技术发展现状：

1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构，并于1962年获得诺贝尔医学奖。在这之后，重组DNA分子、重组质粒、转基因等技术的发展使得DNA重组技术日益成熟。2000 年，E. Kool 将合成生物学重新定义为基于系统生物学的遗传工程学，自此，合成生物学成为一门真正的学科，合成生物学的发展才真正到来。

合成生物学（synthetic biology），是指在工程学思想指导下，对生物系统进行有目标的理性设计、改造、甚至从头重新合成具有非自然功能的生命体，通过设计和改造人工生物系统赋予生物体新的功能，来达到特定的应用目标。合成生物学目前已经被广泛应用于医药、化工、农业、化妆品、食品、环境保护等领域。

微生物细胞工厂的设计、构建和筛选，是合成生物学技术的核心技术。合成生物学的技术知识体系，可大致分为前端的设计组装、中端的改造筛选和后端的发酵生产。如何构建达到特定应用目的的生命体是合成生物学的核心所在，涉及到前端的设计组装和中端的改造筛选，仍富有挑战，有待技术的持续进步。 

图片1： C16 Biosciences公司Palmless酵母油脂生物发酵装置

图片来源：C16 Biosciences公司官网

目前，合成生物学主要有两种产业化实现途径，一是通过微生物细胞工厂，最终通过细胞的发酵实现目标产物，二是无细胞生物合成，即通过细胞微工厂生产生物酶，然后利用生物酶催化化学反应。两者均需要构建非自然功能的微生物细胞工厂，区别仅在于研发周期和研发难度不同，酶催化相对路径更为明确单一，细胞制造通常需要细胞内多个酶按照一定的反应顺序协同转化，研发周期和研发难度更大。

21世纪以来，合成生物学的发展大致可分为以下四大发展阶段：

（1）创建时期（2000-2003年）：产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用。

（2）扩张和发展期（2004-2007年）：工程技术进步较缓慢，领域有扩大趋势；期间，合成生物技术公司Amyris于2005年成功利用合成生物学的思路设计并构建了能够合成青蒿素前体-青蒿酸的酵母细胞，成为合成生物学应用的标志性成果之一。

（3）快速创新和应用转化期（2008-2013年）：这一阶段涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展；期间，世界上首个人造生命“辛西娅（synthia）”于2010年在实验室里被创造，CRISPR-CAS9基因编辑技术于2012年被发明。

（4）发展新阶段（2014年后）：工程化平台的建设和生物大数据的开源应用相结合，全面推动合成生物学蓬勃发展。

图片2： 合成生物学的交叉科学知识体系

图片来源：深圳瑞德林官网，中金公司研究部

合成生物学技术在化妆品行业中应用的标志式事件，是合成生物学先驱美国Amyris公司采用合成生物学技术生产的角鲨烷产品。Amyris公司改造的酿酒酵母，发酵获取法尼烯，再经过一步简单的化学转化就能合成角鲨烯，角鲨烯经过去氢处理能够得到性质更加稳定的角鲨烷。2018年以来，Amyris不仅将生产的化妆品成分作为原料提供给欧莱雅、雅诗兰黛等美容品牌，2021年以来， Amyris公司还逐渐转向To C的商品开发及零售，推出了合成生物学技术加持的三大自有个人护理品牌：Terasana Clinical、Rose Inc.和JVN。

图片3： 合成生物学发展的标志事件

图片来源：中金公司研究部

目前，全球合成生物学市场短期处于快速发展阶段。美国市场调查公司BCC Research 2020年发布的《Synthetic Biology: Global Markets》报告数据显示，2019年全球合成生物学市场规模达53亿美元，预计2024年达到189亿美元，2019-2024年复合增长率为28.8%。麦肯锡在2020年发布的《The Bio Revolution：Innovations Transforming Economies, Societies and Our Lives》对生物制造中长期发展做出展望，未来全球60％的产品可以由生物法合成，2030到2040年间，全球每年通过生物合成的材料、化学品及能源品将产生约2-4万亿美元的直接经济影响。

三、产油酵母生物合成棕榈油的关键技术发展：

微生物油脂是产油微生物合成的与植物油脂肪酸组成类似的甘油三酯 （triacylglycerol, TAG）。产油微生物种类众多，凡是能合成其细胞干重20%以上油脂的微生物，都被称为产油微生物。产油酵母相较于产油微藻，其碳源更加丰富且不受光照、气候等因素影响。

从19世纪 90 年代产油酵母菌被首次发现以来，目前已有约30种酵母被鉴定为产油酵母，研究最多的主要是解脂耶氏酵母( Yarrowia lipolytica) 、油脂酵母( Lipomyces species) 、黏红酵母(Ｒhodotorula glutinis ) 、禾本红酵母(Ｒhodotorula graminis) 、弯曲隐球菌 (Cryptococcus curvatus) 、浅白隐球酵母( Cryptococcus albidus) 和圆红冬孢酵母(Ｒhodosporidium toruloides)。其中，部分产油酵母通过基因改造或在特定条件下培养，胞内油脂积累量可超过细胞干质量的 60%，具有非常大的开发潜力。

产油酵母一般通过两种不同的途径合成油脂： 非从头 （ex novo） 合成途径和从头 （de novo） 合成途径。非从头合成途径，产油酵母可以利用培养基中的疏水性底物， 如脂肪酸、 油和三酰基甘油（TAG）等。这些物质在胞外被脂肪酶水解，释放的脂肪酸通过细胞膜运输进入细胞内积累并储存在脂质体（lipid body）中。此途径不受培养基中的营养素限制。

非从头合成是指一些油脂酵母，如解脂耶氏酵母能吸收环境中的烷烃、脂肪酸等疏水性物质，并将其转化为油脂储存起来。油脂从头合成过程大体可分为以下 4 个环节: 1）乙酰－CoA 的生成; 2）脂肪酸链的形成; 3）脂肪酸链的加长和去饱和; 4）甘油三酯等脂质的合成。具体路径如下图所示。

图片4： Amyris公司的生物合成角鲨烷产品

图片来源：Amyris公司官网、中金公司研究部

2022年6月，合成生物学公司 Genomatica 宣布与联合利华共同组建合资公司，旨在研发生产棕榈油的生物技术替代品，并进行规模化和商业化运营。2022年11月3日，拥有油脂的合成生物学技术的美国C16 Biosciences公司宣布，该公司成功完成了合成生物学发酵技术合成棕榈油50000升发酵的工艺验证，并将在2023年春天开始，正式向市场推出天然棕榈油的合成生物学替代产品Palmless™酵母棕榈油。

C16 Biosciences是一家总部位于纽约的气候技术初创公司，该公司的专有生物制造平台生产性能更好、更可持续的油脂替代品。C16 Biosciences的平台将精密发酵技术与菌种工程、工艺工程和产品开发的技术创新相结合。C16生物科学公司已将其专有微生物转化为“微型工厂”，通过可追溯、透明、可持续的供应链高效生产油脂。

图片5： 产油酵母合成油脂的代谢路径

图片来源：产油酵母合成微生物油脂的研究现状及展望

（《生物加工过程》2020年11月刊）

除了C16 Biosciences公司以外，加州的一家名为Kiverdi的初创公司也在去年利用从大气中捕获的碳来生产酵母油，巴斯大学的一个生物工程团队正在扩大自己的油性酵母菌株。Xylome 公司则改造了一种名为Lipomyces starkeyi 的产油酵母，正常状态下，这种酵母用于烘焙和酿造，不能利用生物质中的糖分合成新产品。Xylome 的科学家通过对上述酵母菌株进行改造，提高了脂质生成相关基因的表达，增加了脂肪生成和脂质积累的速率。改造后的酵母菌株能够以玉米糖浆为原料高效生产脂质，该成分与棕榈油高度相似。除了玉米外，还可以用甘蔗或玉米壳和麦秆等废料作为原料，大大降低了生产成本。

2022年10月13日，国内合成生物学上市公司 “凯赛生物” 也宣布：其位于山西合成生物产业生态园区的 4万吨/年生物法“癸二酸”项目已于9月底完成调试。截至目前，生产线试生产的产品已经获得国内客户的认可并开始形成销售。我们完全可以相信，在传统天然油脂面临价格上涨、环境危害、生物多样性破坏作用等多重负面作用的叠加影响之下，以合成生物学发酵技术为基础的产油酵母技术必将快速发展和广泛应用，未来必将有更多品种的传统种植的天然油脂的供应来源，被合成生物发酵技术路线所取代。

合成生物学技术对化妆品行业科技发展的未来影响

美国化学学会曾经指出：人类的未来是属于合成生物学的。合成生物学与传统精细化工方法不同，材料合成的来源不再是不可再生的石油资源，而是可再生的生物资源；并且生产过程不单是有机化合反应，更多依靠基因编辑改造，通过工程细菌基础上的细胞工厂代谢产生目标物质。

合成生物学技术，是对传统生产方式的补充和颠覆。合成生物学改造生物体作为高效细胞微工厂进行定向化、高效化、大规模化物质加工与转化，为社会发展提供工业商品（如新材料产品），生产过程具有高效、清洁、可再生等特点，符合碳中和的要求，是绿色、低碳、可持续的经济发展模式。

通过基因编辑的合成生物学改造技术，我们已经实现了在体外合成透明质酸、胶原蛋白、麦角硫因等，并且已经被广泛应用于整形外科美容、皮肤医学美容和生活美容产品中。展望化妆品行业的合成生物学技术的未来应用，我们可以大胆预测，以合成生物学技术平台为支撑的化妆品原料供应链，必将从高附加值的生物多糖和蛋白质类的精细原料成分，发展到天然油脂替代、矿物油脂替代、甚至化学高分子聚合物的替代。我们相信，合成生物学技术未来必将不断赋能化妆品行业，带来技术发展的创新机遇。合成生物学技术的进步和普及，必将拓展化妆品活性成分和基础原料的技术获得绿色环保新渠道！

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来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》

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