第12集细胞死亡方式与医学美容：失巢凋亡对皮肤年轻化的启示

生命诞生于细胞，生命不断地延续、繁衍，依靠的就是细胞的生长和繁殖。细胞的生命历程会经历分裂、分化、衰老直到死亡。但不同的细胞，它的生命历程也有所不同。

一、细胞死亡的价值与意义

我们在本专栏的第6集为大家分享过，正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质（ECM）上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性（anchorage dependence）。例如，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡。此现象称为凋亡（anoikis）。今天这篇前沿科学专栏文章，将为大家深入解读细胞的死亡方式，特别是与ECM相关的失巢凋亡的发生机制与生理影响。

龙生九子，子子不同，人体内的所有细胞，都来自最初的受精卵的分裂。虽然它们都来自同一细胞卵，和人体宿主共同经历寒来暑往，但是各自的性格脾气却是大不相同。在生命谢幕的尾声，细胞们会以完全不同的姿势走向最终的归宿，或优雅终老，或粗暴惨烈牺牲，以完全不同的终结方式，来定格最后的生命消逝的那一瞬间。当然，不同的人体细胞一般不会在同一时刻集体自尽，大多数细胞都是顾全大局，在适当的时机功成身退，从而维持人体的内稳态。细胞的死亡与更新，是机体抵御外部损伤和感染，以及内在病变的重要机制，是维持组织机能所必须的要素。

二、细胞死亡的方式分类

我们一起来看一下，细胞是怎样结束它的一生的。

1、细胞的“自杀式”死亡——细胞凋亡、失巢凋亡和细胞自噬：

细胞凋亡，指为维持人体内环境稳态，由人体内在基因控制的细胞自主、有序地死亡。细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动的过程，是人体为更好适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

失巢凋亡，是由于人体细胞与细胞外基质（ECM）和其他细胞失去接触而诱导的一种特殊的程序化细胞死亡形式;在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移等方面起重要作用。例如，当正常的贴壁细胞离家出走后，就会以悬浮状态四处流浪，最终因为找不到回家的路，只能郁郁终老。然而与贴壁细胞不同，心硬如铁、毫不恋家的肿瘤细胞在脱离ECM之后，却能凭着旁分泌机制抵抗凋亡，在机体内四海为家，遍地开放。

细胞自噬，是一种十分重要的生物学现象，细胞自噬会参与生物的发育、生长等多种过程。在自噬过程中，损坏的蛋白或细胞器会被双层膜结构的自噬小泡包裹，然后送入溶酶体(动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并得以继续循环利用。

2、细胞的“他杀式”死亡——细胞吞噬和免疫杀伤：

细胞的“他杀式”死亡方式，通常出现在免疫细胞对抗感染、突变的过程中，通过杀死被病毒或细菌感染的细胞，来维持系统内环境稳态。

细胞吞噬，主要由免疫系统的吞噬细胞来完成的，顾名思义就是吞噬细胞把另外一个衰老、被感染的细胞、或者外来异物吃掉的过程。可以说只要影响到了人类机体的健康，不管是“原住民”还是“入侵者”，最终都逃不过被吞噬的命运。
免疫杀伤，是指T细胞、B细胞和NK细胞等淋巴细胞介导的细胞免疫、体液免疫，以及介导对肿瘤细胞、病毒感染的细胞的杀伤作用。

3、细胞的”意外死亡”——细胞坏死、细胞凋亡、细胞焦亡与细胞凋亡：

当人体遭遇物理、化学、生物等方面的侵害时，人体内细胞就会意外死亡，细胞意外死亡不会悄无声息，反而会带来一系列的炎症反应和机体功能障碍。

细胞坏死，指的是细胞受到化学（如强酸、强碱、有毒物质）、物理（如热、辐射）或严重的病理性刺激（如病原体）等因素引起的细胞发生炎症、细胞结构破坏而死亡的现象。

细胞焦亡，是另一种非典型性细胞死亡，又被称为细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡现象，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。半胱天冬酶（caspase-1）和大量促炎症因子等化为“熊熊烈火”，将机体的天然免疫一把点燃，然后被感染的细胞也就只能被无情地“烧焦”。细胞焦亡，是机体一种重要的天然生理免疫反应，在人体对抗感染中发挥了重要作用。

细胞凋亡，当细胞凋亡不能正常发生而细胞必须死亡时，细胞会采用一些不同于典型凋亡和坏死的细胞死亡的“替补”方案，这些死亡方式不依赖半胱氨酸家族蛋白酶路径，并且非典型性细胞死亡会引发炎症反应等重要的生理功能。

图1：细胞的失巢凋亡过程

坏死性凋亡，是一种“受控”的死亡类型，在这些类型的细胞死亡中，细胞会自我破裂，细胞内容物被释放。它在向细胞下达死亡指令的同时，刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而，当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时，它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还可能牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤、克隆氏病、急性心衰，以及某些病毒感染引起的疾病等等。

三、细胞的失巢凋亡现象

失巢凋亡，在1994年被首次命名。它对维持机体组织稳定状态是不可缺少的，主要作用是防止细胞异常生长或细胞黏附到异常的细胞外基质上。正常的上皮或内皮细胞在组织中以紧密排列的形式存在，细胞间具有黏附因子，增强细胞的稳定性和细胞间以及胞外基质的通讯。然而，当细胞失去黏附性进入血液，会由于失去黏附和通讯（锚定依赖）而孤立无援，最终启动凋亡程序。

失巢凋亡，是指正常的贴壁细胞如果长时间处于悬浮状态就会因“无家可日”而死亡，这是一种形式的细胞程序性死亡，属于细胞“自杀”行为，是由与细胞外基质(ECM)脱离接触而诱发的。细胞与细胞外基质（ECM）粘附丧失或粘附不当定义被定义为“失巢”，人体正常的上皮细胞，一旦失去与ECM的接触就会迅速发生凋亡，这就是失巢凋亡。

失巢凋亡是由于细胞脱离ECM而启动的特殊的程序性细胞凋亡，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移等方面起重要作用。当细胞失去与ECM的附着时，系留在细胞骨架上的促凋亡蛋白Bmf与动力蛋白轻链2发生解离，易位到线粒体，从而会进一步促进失巢凋亡的发生。

既然是凋亡，失巢凋亡的表型与常规的凋亡表型类似：细胞体积变小、细胞器皱缩，凋亡小体形成。失巢凋亡的特点，是在只有在贴壁细胞失去黏附的时候才会发生。现在已有检测细胞失巢凋亡的试剂盒，原理是将细胞铺在poly-Hema包被的培养板上（也就是让细胞无法铁壁生长），通过CalceinAM/EthD-1荧光双染法检测发生失巢凋亡的细胞。此外，目前研究认可的失巢凋亡明星分子是Bcl-2，另外还发现了失巢凋亡的抑制蛋白TrkB，与肿瘤细胞的转移密切相关。

为什么研究失巢凋亡(Anoikis)如此重要？这主要是对肿瘤细胞学的研究意义重大。抵抗失巢凋亡是肿瘤转移的一个重要特点，能使肿瘤细胞通过循环系统扩散到远处的其他器官。   

正常的细胞，一般都会发生失巢凋亡，而有些肿瘤细胞却有顽强的生命力，能利用一切条件存活下来（其中抱团互相支持、互为提供存活信号是一种方式），形成转移灶。肿瘤细胞在脱离ECM的黏附和细胞间的接触后，能通过旁自分泌以及旁分泌机制抵抗凋亡得以存活，并重新获得附着能力得以扩散、转移和侵袭。

四、失巢凋亡对皮肤年轻化的启示

人体是通过细胞死亡来调节正常的功能，维持内环境稳态的。通过研究细胞死亡的方式、机制和调控以及它们对人体功能和疾病的影响，有助于找到某些人体疾病的发病机制和治疗办法。多数情况下，细胞的死亡与更新对于人体健康是有利和必须的。然而，由于意外或者衰老造成的细胞死亡，却会影响机体功能的正常运行，因此研究细胞坏死的信号机理与调控过程，以及其对于人体生理疾病的影响，是生命科学非常重要的基础研究。
细胞与细胞外基质（ECM），存在密切的相互依存关系。ECM是由组织中的细胞所分泌的产物，其核心成分包括了胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等，是一个复杂的集合体，一个小小的人体“宇宙”。除去本身的结构功能，细胞外基质对于人体皮肤细胞的生存与繁衍，意义重大。

在紫外线和自由基的影响之下，ECM结构出现断裂和流失，造成人体皮肤内的成纤维细胞与ECM脱离，那么就会产生细胞失巢凋亡的现象，同时紫外线和自由基也会加速细胞凋亡，这将破坏成纤维细胞生长与细胞减少之间的平衡，造成细胞更新速度减慢，进一步减少细胞分泌表达ECM的机会。最终，皮肤上就会因此出现皮肤衰老问题，因此随着对细胞死亡机制的深入研究，细胞死亡已成为治疗某些疾病例如皮肤癌的重要切入点，并将为皮肤年轻化提供了一种新思路。

来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》

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