不断变化的肿瘤药物发展前景， 为患者带来新的拯救生命的疗法

今天的肿瘤学制药领域与十年前相比有很大不同，作为增长最快、最活跃的药物开发领域，肿瘤学已经从科学和技术的突破中受益，这些突破促进了研究人员对癌症的生物学、免疫学和遗传学的理解。

这一不断增长的知识体系促进了新的治疗策略的发展，增加了治疗选择并改善了患者的治疗效果。许多以前用非选择性化学疗法治疗的患者群体现在正在接受针对其疾病的分子和临床特征的靶向药物和癌症免疫疗法。

除了扩大肿瘤学的竞争领域外，这种向精准医疗的转变也加剧了竞争。在过去的十年中，有169种新型肿瘤活性物质上市，包括新的免疫疗法、下一代生物疗法和罕见癌症的治疗方法。2021年，研发管线中有近7000种抗癌药物，比2020年增加了7%，超过了管线的整体增长率。而且，几乎所有的管线都是面向精准肿瘤学的，包括小分子血管生成抑制剂、免疫检查点调节剂、T细胞参与抗体、抗体-药物结合物和嵌合抗原受体（CAR-T）疗法等疗法。

从制药的角度来看，其影响是巨大的。将药物产品与临床和商业需求相匹配，以形成一个强大的管道，这本身就是一种挑战，而在全球大流行病的影响下要做到这一点，则将复杂性提高了一个数量级。

除了这些考虑之外，癌症靶向治疗比传统的化学疗法更复杂，使其配方更具挑战性，而且许多是高效力的化合物，需要专门的设施、设备和处理。同样，生物制剂必须在低温下处理、储存和运输，以确保剂量的物理完整性，基于细胞的免疫疗法也有独特的物流障碍。

再加上各种癌症类型的护理标准迅速演变，加速审批途径，较低的生产量，较短的产品生命周期，以及拥挤的开发领域，这些考虑给已经复杂的开发模式增加了多层复杂性。本文为成功驾驭这种复杂性提供了战略建议，特别关注以下方面：

●  独特的配方和处理要求
●  新颖的试验设计和对供应链的影响
●  支持产品批准的监管和临床战略

根据设计，精准肿瘤学需要一个药物开发框架，以适应癌症患者的特定需求及其肿瘤的独特遗传和分子特征。每一种疗法从实验室到成品和商业启动的路径都是不同的，为每种疗法建立一个最佳的路线图，需要深入了解这些差异，并仔细整合最佳实践，以满足患者的需求，并更快地将新型疗法推向市场。

概况

根据国际癌症研究机构的数据，2020年，全世界大约有1000万人死于癌症，1930万人得到新的癌症诊断。到2040年，每年新的癌症病例预计将上升到2950万，与癌症有关的死亡人数将达到1640万。

药物研究和开发方面的科学突破，以及先进的筛查和诊断能力，已经改善了许多类型癌症患者的结果。美国国立卫生研究院最近提交的年度报告显示，从2009年到2019年，按年龄调整的新癌症病例和按年龄调整的死亡率平均每年分别下降1.0%和1.8%。

新的药物靶点、新的治疗类别以及更智能、更具战略性的治疗方案的趋势，改善了许多癌症的护理标准。突破性的进展包括靶向和免疫疗法、综合疗法和下一代生物治疗法（基因编辑、CAR-T和RNA疗法）。然而，有许多肿瘤类型仍然没有被目前的疗法很好地解决。虽然这些癌症中有相当数量是不太常见或罕见的，但一些有大量患者的癌症尽管有靶向药物，但仍有持续的需求没有得到满足。

鉴于癌症患者的数量、高度未满足的需求以及对发现和开发精准肿瘤药物的强烈关注，分析预计全球肿瘤药物市场将从2021年的1774亿美元增加到2026年的3137亿美元，期间的复合年增长率（CAGR）为12.1%。在目前占整个制药管道三分之一以上的肿瘤药物管道中，靶向治疗和免疫治疗市场的预计复合年增长率分别为11.8%和16.4%。

随着肿瘤学领域的增长，市场动态也在发生变化。以下是促成环境变化的一些主要力量：
●  创新的范围和速度  导致精确诊断和新型药物类别及治疗策略的快速创新步伐，促成了对关键目标的激烈竞争，这反过来又导致了开发时间的加快，药物生命周期的缩短，以及更多的财务风险。

●  对疾病生物学理解的进步  关于癌细胞行为的分子基础的知识越来越多，为精准肿瘤学打开了大门。这种转变意味着对病人群体的更大细分和更复杂的治疗方法，从而降低了生产更复杂的药物的产量，并增加了对更小的临床试验参与者的竞争。

●  生物制药公司在肿瘤学所有阶段研发管线越来越多 近80%的早期肿瘤研发管线和约三分之二的晚期研发管线由新兴的生物制药公司控制。随着获得资本的机会增多，许多生物制药公司选择在临床开发甚至商业化过程中观望，而不是在上市前出售或授权其资产。这种转变正在改变该行业的战略伙伴关系的动态。新兴的生物制药公司在很大程度上依赖与服务提供商的合作，以匹配大药厂的制造和监管专业知识、规模和影响力。

●  开发新的监管审批途径  肿瘤学领域的新活性物质越来越有资格获得快速监管审查或突破性指定，许多药物仅凭第一阶段或第二阶段的数据就能获得加速批准。通过这种加速途径获得批准的依据是“有大量证据表明代用或中间终点有可能预测临床效益”，而且是有条件的，要等待规定的批准后确认性试验的结果。从开发的角度来看，快速跟踪的过程意味着必须有能力和专业知识来迅速扩大规模并适应产品需求。

随着创新的步伐和肿瘤药物开发格局的变化，发起人在寻求将新药推向市场的过程中面临着独特的挑战。本文讨论了最关键的配方、处理、物流和监管方面的考虑。

肿瘤学API：迎接配方挑战

肿瘤靶向治疗的活性药物成分（API）在作用机制、生理效应和化学结构方面高度多样化。包括小分子和生物化合物，每一种都有独特的配方和生产，在开发计划中必须考虑到。

传统的广谱化疗药物由于无法区分癌细胞和正常细胞而具有明显的毒性和副作用，而靶向药物可以进行这种区分。这些药物专门针对癌细胞，减少毒性和副作用。小分子和大分子靶向治疗以不同的方式实现这一目的。小分子药物渗透到浆膜上，从细胞内作用于目标，而大分子化合物则与细胞表面的目标结合。
无论药物物质的模式如何，制剂开发都是成功的药物产品开发不可或缺的。

靶向小分子药物

目前，靶向小分子药物占全球肿瘤学管道的40%以上。从2001年到2020年，美国食品和药物管理局共批准了89种治疗各种类型癌症的小分子靶向药物上市。这些药物通过靶向各种蛋白质、酶、因子和受体发挥作用，如JAK3、EGFR、CDK-4、CDK-6和PARP。

由于小分子的大小，它们可以通过质膜转运并与细胞内的目标分子相互作用。在新型抗癌药物中，小分子化合物干扰了某些蛋白质途径，减少了癌细胞的发展和增殖。小分子化合物的优点是容易通过化学反应合成，使它们比生物制剂更容易制造，生产成本更低。由于它们的化学和热稳定性，它们对储存和运输的要求没有生物制剂那么严格，而且由于它们主要是通过口服途径给药，所以通常与病人的依从性更好。

小分子癌症药物的显著缺点是其选择性相对较差，可能导致脱靶效应、低反应率和耐药性。此外，小分子药物只能作用于“可药用”的目标，这意味着它们需要进入分子中对其功能至关重要的部分，然后进行足够强的结合以影响其行为。一些重要的抗肿瘤目标被认为是“不可药用的”，因为小分子抑制剂不能与分子目标结合。

其中一些较新的小分子化合物的复杂性使得配方具有挑战性。例如，只有当分子化合物能够通过所选择的给药机制达到治疗上相关的生物利用度时，肿瘤靶点的可药性才是重要的。从配方的角度来看，有多种由多功能辅料支持的口服给药技术可用于改善药物在胃肠道中的溶解性、渗透性和稳定性，包括药物物质的微粉化、基于脂质的配方、使用表面活性剂、药物物质的纳米颗粒和药物的固体分散体。

大分子治疗法

大分子或生物疗法包括广泛的实体，如大肽、重组蛋白、单克隆抗体、纳米抗体、可溶性受体、重组DNA、抗体药物结合物、融合蛋白、免疫治疗剂和合成疫苗。与化学合成的小分子不同，生物制品是由工程细胞重组产生的。它们不是穿透细胞膜，而是通过外部、特定部位的细胞结合来诱发反应。由于它们对其目标高度特异，并且不干扰健康细胞，它们通常被认为比小分子的毒性要小。然而，它们能够诱发病人的免疫反应，这可能影响治疗的安全性和有效性。

生物制剂本质上是脆弱的，使它们在开发过程的每个阶段都很脆弱。它们对热敏感，容易降解。再加上它们的高分子质量，这种内在的不稳定性使几乎所有的生物制剂都没有口服活性，带来了巨大的配方和输送挑战，并使制造过程变得异常复杂，特别是在扩大规模和保持批次间的等效性方面。暴露在氧化和搅拌中，急剧的压力变化，以及在可获得的温度窗口之外，会改变分子的分析和稳定性特征，可能会损害药物的安全性和有效性，这对患有威胁生命的癌症的患者来说可能是致命的。

此外，由于生物制剂主要通过注射或输液给药，其配方必须与预期的给药系统兼容，并且必须减少通过可浸出物和可萃取物造成的潜在污染。

近年来，制剂和给药策略的进步有助于优化生物制品的开发。这方面的例子包括基于微球的控释技术、利用聚乙二醇和其他聚合物的蛋白质修饰方法，以及生物制药药物的基因操作。产生更稳定的生物药的努力也在发展之中。一个例子是生成FDA批准的药物的d-氨基酸类似物，以限制蛋白酶的降解。

处理高效力的API

肿瘤药物开发的另一个差异化因素是安全处理这些高效力、拯救生命的药物物质的能力。对靶向治疗和精准肿瘤学的日益关注，促进了高效力活性药物成分（HPAPI）的制造增加。事实上，高效力药物构成了肿瘤学管道中的大部分。2020年，肿瘤学管道中75%的药物含有高效力成分。

开发高效力成分的制剂有两个关键目标：
●  适当处理和控制这些物质，以确保环境安全和保护参与生产的个人。
●  当从药物物质到药物产品的生产规模扩大时，保持药物产品的纯度和质量。

应对这一挑战需要专门的专业知识、工程控制和遏制策略。高活性药物开发的最佳策略应建立在对有关高活性药物制造的全球监管控制和指导的深入了解上，包括职业健康和安全管理系统高活性药物处理标准、适用的GMP指南、FDA关于无菌处理的指导、相关的国际标准化组织（ISO）标准、以及国际协调委员会文件中的高活性药物处理指导。

处理高活性化合物的第一个也是最重要的要求是进行全面评估，以确定化合物的安全和健康参数，包括职业接触限制以及诱变性、致畸性和致癌性等特征。分类带系统中的药物分类是基于这一评估。安全评估，加上对化学工艺的了解，为确定化学工艺中所有关键操作的最佳做法提供了帮助，特别是那些涉及湿粉和干粉的处理。应该为标准和紧急程序定义关键操作。

设施设计是另一个基本考虑因素。具体来说，设施必须具备支持高效力化合物的所有操作，如称重、进行反应、隔离和干燥。主要的控制措施包括工程控制，如局部排风、设备内封闭和隔离器。将材料保存在工艺设备中的封闭解决方案为最大限度地减少员工接触或交叉污染的风险提供了最有效的控制。隔离还能提高产量和工艺效率。次要控制措施包括局部通风、室内通风、换气、空气锁和个人防护设备。

其他优先考虑的因素包括高活性处理方面的专业知识，包括具有职业健康和安全、毒理学、化学和化学技术能力的操作员；为所有接触高活性化合物的工作人员制定、实施和监测培训计划；以及可燃粉尘测试和控制程序。

由于对高活性物质的控制和避免交叉污染越来越重要，特别是当生产是在一个共享设施中进行时，一次性使用技术和系统应运而生。一次性使用遏制系统使用合格的塑料材料，这些材料已被开发为高强度，并符合遏制控制的监管要求。随着开发中的肿瘤药物的容量需求的变化，特别是继续向小容量高效力药物过渡，一次性使用系统的灵活性和成本效益将受到强烈的需求。一次性使用技术的进步，如开发更多的封闭系统、新的薄膜化学成分、智能技术和自动化，将加快安全开发质量稳定的药物用于临床试验和商业推广的时间。

迎接创新临床试验设计的供应链挑战

随着新型和更有针对性的肿瘤疗法的发展，设计和供应临床试验的挑战也变得更加复杂。由于正在开发针对特定分子亚型的药物，参与试验的标准变得越来越有选择性，加剧了已经具有挑战性的招募情况。此外，研究性肿瘤药物的试验，其中许多是加速发展的途径，具有比传统试验更复杂的设计，其特点是不断变化的终点、多种方案的偏差、更大的数据收集活动和更大量的修改。许多药物产品本身的复杂性和敏感性需要复杂的编排来管理温控物流，包括包装、储存和跨国的分配。

为了简化肿瘤研究药物的开发，发起人正越来越多地采用创新方法。适应性设计、主方案和分散试验正在改变肿瘤学临床开发项目的性质。适应性试验不同于传统的、不灵活的试验，在这种试验中，病人在固定的时间内接受预先确定的治疗。适应性设计允许在试验进行过程中根据病人对治疗的反应修改方案。适应性时间表和过程在试验方案中定义，可能允许对剂量、样本量、病人选择标准和新的药物组合进行修改。

主方案试验提供了一种不同的临床开发灵活性。这些试验的目的是在同一总体试验结构中同时评估一种以上的研究药物和/或一种以上的癌症类型。这种方法可以对多种肿瘤类型的多个生物标志物目标进行调查。它还可以节省时间，使研究者能够更快地测试假设，评估和比较药物组合，并能够利用现有的基础设施和队列更快地激活新的研究。它可以减少试验的启动、招募和管理成本。

主协议试验支持共享真实世界的证据，并根据患者的基因亚型和生物标志物为其提供更多的个性化治疗方案。然而，主协议试验是高度复杂的，有多个移动部件，可能是资源密集型的，需要广泛的规划和合作。

自适应设计和主协议在试验的早期阶段更适合，因为要对剂量选择和目标适应症做出决定。这些试验模式的灵活性质带来了独特的包装、预测和后勤方面的复杂性，必须在方案制定的最初阶段加以考虑。

最后，分散的临床试验也准备从根本上改变肿瘤学开发项目的动态。分散式试验基本上是无地点研究，通过各种方法以电子方式招募病人；一些试验活动通过视频或上门访问进行虚拟；实验室标本由当地诊所或上门的抽血员收集；数据通过数字健康设备收集；药物直接运送给病人。

肿瘤学试验的性质决定了在大多数情况下不能完全虚拟参与，特别是当必须静脉注射药物、需要医学成像或需要毒性监测时。然而，分散一些元素，如上门评估和药物递送——既可行又有价值，特别是在病人参与和保留方面，鉴于较小的病人群和甚至少数人退出的潜在破坏性影响，这两者比以往更重要。虽然这些试验创新都为肿瘤学临床研究工作增加了巨大的价值，但它们也对药品供应链管理提出了挑战。例如，对于适应性设计和主协议，挑战包括所需最大药物供应的不确定性、供应需求的变化以及在试验决策点快速提供新的供应的需要。

对于分散试验，直接到病人的供应链使围绕时间和温度敏感的临床试验材料的全球分配的复杂性成倍增加。

所有这些试验模式都需要一种新的供应链灵活性，以便在正确的地点提供正确数量和正确剂量的药物，无论是为了支持因方案修订或研究调整而导致的研究中期变化，还是直接从研究地点、药店或仓库向病人发货。再加上在拥挤的肿瘤学领域满足所有关键的临床试验里程碑的竞争重要性，对供应链规划和管理的创新、全面战略的需求是显而易见的。

除了灵活性之外，当今肿瘤试验的成功临床供应战略还需要利用广泛的全球GMP/DGP设施和合作伙伴仓库网络；先进的预测、物流、包装和跟踪技术；广泛的行业认证运输解决方案；以及在端到端临床供应链管理方面具有深厚专业知识的临床供应优化团队。

更快获得批准的监管途径

肿瘤学药物开发的创新不仅发生在实验室里。监管机构也在进行变革，为强大的肿瘤学管道做出贡献。

全球的监管机构已经制定了加速审批计划，旨在解决在治疗严重或危及生命的疾病方面未得到满足的医疗需求，其中许多计划被用于肿瘤学候选药物。在美国，美国食品和药物管理局有四种监管途径，以帮助将可能拯救生命的药物比通过传统渠道更快地提供给患者：优先审查、突破性治疗、加速批准和快速通道。全球的监管机构也建立了类似的途径。

从2012年到2020年，美国所有获批的肿瘤药物中，有94%至少使用了其中一种加速途径，特别是超过一半的药物获得了突破性疗法的认定。这些药物中的许多是根据第一阶段或第二阶段的数据获得批准的，依靠的是对代用指标或中间终点有益的证据，可以预测真正的临床效益。然而，加速批准是有条件的，需要通过批准后的确认性研究来确认其临床效益，以评估其实际临床效益。

能够成功驾驭加速审查和批准的监管要求的赞助商能够比其他方式更早地将产品投放市场，这意味着一些病情严重的患者能够尽早获得新型疗法，赞助商能够在竞争异常激烈的环境中获得先发优势。此外，加速审批项目为申办者提供了在整个开发过程中与监管机构频繁磋商的机会。

这有助于确保新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）的化学制造与控制（CMC）包以及批准后的要求都得到满足。它还为确定可能存在灵活性或替代报告解决方案的领域提供了机会，特别是对于罕见的癌症和那些由于缺乏有效的治疗方法而存在重大的未满足需求的癌症。

通过加速渠道审批也有缺点。其中最主要的是，批准后的研究可能无法确认临床效益或发现早期试验中没有出现的安全问题。如果发生这种情况，批准可能会被撤销，要求药物从市场上撤出。另一种可能性是，产品标签需要根据新的安全和疗效数据进行修订，这可能对商业和医疗事务活动产生重大影响。

通过加速审批途径推进肿瘤靶向药物，特别是传统的生物制剂和细胞及基因疗法，由于可能出现供应链和冷链瓶颈而变得复杂。需要仔细规划，确保有资源用于温控运输和储存，以配合更快的审批速度。为此，申办者和战略伙伴应共同努力，在早期开发期间绘制冷链供应图，包括细胞和基因疗法的独特保管链和条件链考虑。

为了从加速审查和批准计划中获得最大利益，发起人应利用专门为简化从临床前到商业阶段的开发而设计的资源，包括整合制造和供应链服务的综合计划。

结论

对癌症分子认识的进步、对基于开发靶向疗法的日益关注以及对快速将新疗法推向市场的监管支持，改变了肿瘤药物的临床开发模式，并带来了独特的挑战。肿瘤药物开发项目在这种新环境中的成功取决于发起人克服生物利用度挑战、处理高效力材料、优化供应链和驾驭复杂监管环境的能力。为了有效地引导肿瘤学分子从配方设计到商业化，制药和生物技术公司必须为快速临床创新和商业化制定新的路线。路线图应包括提供以下的资源和战略伙伴关系：

●  管理复杂配方和交付挑战的科学和分析专长
●  含有HPAPI的设备、设施和能力
●  灵活的生产和供应平台，以满足创新试验设计的需求
●  利用先进技术解决方案的供应链模式，包括工艺和分析工具，以加速扩大商业生产规模并提高资源效率
●  监管专家从一开始就与开发团队紧密合作，以确保提交的文件符合所有要求。 这些考虑是整个药物开发周期中不可或缺的，正如利益相关者共同致力于开发安全、有效的治疗药物，以满足所有癌症患者的独特需求。

来源：赛默飞世尔科技

来源：荣格-《国际医药商情》

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