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罕见疾病的治疗,聚焦孤儿药的发展

来源:国际医药商情     发布时间:2022-08-18
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这项旨在促进创新的《孤儿药品法》实施近40年来,一些人将其描述为“美国近代史上最成功的立法行动之一”。其他人判断它的成功是基于95% 的罕见疾病仍然没有可用的治疗方法和患者的需求仍然没有得到满足这一事实。


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在罕见疾病的治疗方法的发展方面,今年已经是多事之秋。美国食品和药物管理局(FDA)将一项备受瞩目的镰状细胞疾病的蓝鸟生物试验置于部分临床搁置状态,咨询小组对涉及肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脑肾上腺白质营养不良症(CALD)和β-地中海贫血症的基因疗法的决定进行了审议。此外,罕见病疗法的定价和获取继续受到密切关注。


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这些疗法中的大多数都使用了美国食品和药物管理局的“孤儿药”认定,以帮助其发展计划。今年到目前为止,已经有176种药物获得了这一认定。FDA的“孤儿药”计划旨在促进创新,该计划实施近40年以来,有人将其描述为“美国近代史上最成功的立法行动之一”,但95%的罕见病仍然没有可用的治疗方法,病人的需求仍然没有得到满足。


虽然在过去十年中,孤儿药物标签的使用比上一个十年增加了一倍多,但只有16% 的带有孤儿标签的疗法在某些适应症上获得了 FDA 的批准。


为了检验美国食品和药物管理局的计划对罕见疾病研究的影响,Pharmaceutical Technology利用其母公司GlobalData 的专有数据库,分析了自《孤儿药物法》制定以来分配给孤儿药物的数量。

近年孤儿药认定有增加吗?


孤儿药的认定为制药公司提供财务奖励,包括“合格临床试验的税收抵免”、“免除处方药物使用费”,以及“潜在的7年市场独占权”。然而,扩大市场排他性往往与药品定价高和患者获得有限相关。除了财务上的不确定性,内在的科学风险也阻碍了罕见病的研究。对罕见病的潜在病理生理学缺乏了解,而且患者人数较少,使临床试验的设计变得复杂。


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在美国,有3000多万病人患有7000多种罕见病。根据《孤儿药品法》的定义,罕见病是指在美国影响不到20万人的疾病或状况。如果制药公司在美国食品和药物管理局批准的七年内,除了合理的利润外,不可能收回研究、开发和批准的费用,那么这种药物也可以被考虑列入孤儿药。自法案通过以来,许多制药公司在这些激励措施的推动下开发罕见疾病的药物,被指定为孤儿药的数量迅速增加,特别是在过去的20年里。


根据Pharmaceutical Technology的分析,在1983年到2000年之间,只有568种药物首次获得特定治疗适应症的孤儿药。在2001年至2010年期间,获得授权的药物数量几乎增加了两倍,共有1527种药物首次获得接受孤儿药授权。


基于近年来孤儿药数量的上升趋势,罕见病药物市场正在经历快速增长。然而,这种对罕见疾病兴趣的增加不仅仅归因于孤儿药物法案及其激励措施的影响,由于过去20年基因组研究的进步,人们对原发疾病病理生理学的理解有了很大的提高。确定新的疾病亚型及其分子病因学、开发个体化医学、在研究和治疗中使用技术和人工智能工具也有助于加速孤儿药物的开发。


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获得孤儿药认定后会发生什么?


孤儿药的指定并不自动转化为批准。自该计划开始以来,大约16%的获得指定的疗法后来获得了FDA的批准,但23%的疗法现在被归类为不活跃。此外,近9% 的被指定为孤儿药的昂贵疗法在获得市场授权后,某些适应症被停止使用。另有2.67% 的孤儿药指定疗法被完全撤出市场,如礼来公司的Lartruvo(olatumab)。Lartruvo在2016年被批准用于治疗罕见的软组织肉瘤,三年后由于III期ANNOUNCE试验的失败而从全球市场撤回,该试验没有证实病人的生存率得到了改善。目前大多数管道孤儿疗法正在进行第二阶段的临床试验(18%) ,而11% 的孤儿药物处于临床前的阶段,9% 处于第三阶段,8% 处于第一阶段。
 
外围细分市场变成主流


Evaluate《2022 年孤儿药报告》中发布的最新数据表明,孤儿药市场的增长速度是非孤儿药市场的两倍多,2021-2026 年的复合年增长率为 12%。到 2026 年,孤儿药将占所有处方药销售额的 20%,占全球药物管线价值的 1/3 左右。


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全球销售前十的孤儿药


尽管患者人数少得多,但孤儿药的数量预计将与几种针对慢性、广泛性疾病的大众市场药物相匹敌,甚至有可能会更多。


最明显的例子,是由强生与艾伯维合作开发和商业化的药物 Imbruvica 亿珂(伊布替尼),预计将成为 2026 年全球最大的孤儿药,销售额将超过 130 亿美元。这可与全球畅销药 Top 10 中的两种药相媲美——BMS/辉瑞的血液稀释剂 Eliquis 艾乐妥(阿哌沙班)和赛诺菲/再生元的抗炎药 Dupixent 达必妥(度普利尤单抗)。


孤儿药在数量上也有优势:2021 年,FDA 药物评估和研究中心(CDER)所批准的一半以上都具有孤儿药资格,生物制品评估和研究中心(CBER)批准的两种 CAR-T 细胞疗法也是如此。在今年的前三个月,FDA 批准了 7 种罕见病药物,而仅批准了 4 种用于非罕见疾病的药物(不包括疫苗和老药的新适应症)。用于治疗糖尿病、心脏病或肾病等慢性、广泛性且高度复杂疾病的新药现在只占少数。

制药巨头押注孤儿药


预计到 2026 年,制药巨头在研的前十孤儿药销售额净现值将超过 420 亿美元,而这前十孤儿药净现值会大约在 30~130 亿美元之间。


数据也显示,到 2026 年,制药巨头们将直接或通过许可交易赞助前十孤儿药中的 9 种,不仅表明对这个蓬勃发展的领域的投入,也表明对这个市场的日益依赖。到 2026 年,强生近 40% 的药品销售额将来自孤儿药,主要归功于 Imbruvica 亿珂和 Darzalex 兆珂,预计两款孤儿药总销售额将超过 230 亿美元。


到 2026 年,孤儿药也将占其他七家制药巨头销售额的 1/5 以上。强生将取代 BMS 成为孤儿药销售额最高的公司,因为 BMS 的孤儿药 Revlimid 瑞复美(来那度胺)的专利将于今年到期。阿斯利康排在第二,而专注于肿瘤领域的罗氏及其诺华则保持第三和第四。预计阿斯利康 2021-2026 年间会有 22.6% 复合年增长率。而 BMS 在此期间的预期复合年增长率为 -12.5%,主要是由于来那度胺的销售额下降。
 
孤儿药研发的动力源自何处?


在未来四年里,什么将推动孤儿的持续增长?从基因编辑到人工智能驱动的筛选和药物设计,新工具和药物发现方法的爆炸式增长无疑将发挥重要作用。大多数新型药物首先在罕见疾病中留下印记,因为这些疾病通常是由基因决定的,预后不良。因此,罕见病提供了一个快速证明新技术概念的机会。


因此,排名前二十位的孤儿研发产品包括一种干细胞疗法、几种细胞和基因疗法、一种 CRISPR-Cas9基因编辑疗法、 RNAi 疗法、靶向和双特异性抗体,甚至还有一种金纳米晶体的口服悬浮液——Clene的 治疗肌萎缩性嵴髓侧索硬化症的CNM-Au8。


CAR-T 和基因编辑疗法可能仍然处于起步阶段,但它们预计将积累进一步的适应症和价值,因为基础技术允许更有效、更快的管理。他们可能无法达到默克公司172亿美元的癌症巨头 Keytruda (pembrolizumab)的高度,Keytruda 在8年前首次被批准为孤儿(通过20多个获得批准的适应症,已经超越了孤儿的地位)。随着高昂定价,几种 CAR-T 细胞疗法有望达到轰动一时的地位。


强生的 CAR-T 细胞疗法 Carvykti(ciltacabtagene autoleucel/cilta-cel)就是一个很好的例子。这是第六种进入美国市场的 CAR-T 细胞疗法,也是第二种针对 B 细胞成熟抗原(BCMA)的疗法,截至2022年2月,它是最有价值的管道孤儿,预计2026年销售额为17亿美元,净现值超过100亿美元。顶点 / CRISPR Therapeutics的 CRISPR-Cas9基因编辑疗法 CTX001也处于领先地位,预计2026年销售额为13亿美元。


孤儿的强劲增长,以及他们作为新研发工具和模式的试验场的吸引力,正在导致市场拥挤。肿瘤仍然是一个占主导地位的治疗领域,前十中有6款肿瘤药物。Imbruvica 亿珂(伊布替尼)、阿斯利康的 Calquence (acalabrutinib) 和艾伯维的 Venclexta(维奈克拉),均用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

作者:John Xie
综合编译自Pharmaceutical Technology 和 Evaluate


来源:荣格-《国际医药商情》

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