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高纯麦角硫因的功效机理与技术创新

来源:国际个人护理品生产商情 发布时间:2022-07-11 1251
食品饮料及个护个人护理品原料配料加工生产设备包装设备及材料其他 特别报道
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专访中国科学院 上海有机化学研究所研究员、博士生导师, 国家杰出青年基金获得者 吕龙

编者按:
根据上海语析信息咨询公司发布的最新数据,2022年本土抗衰老成分中增速最快的是麦角硫因。因其多元、强效,以及有专门的转运蛋白OCTN1和体内再生途径,麦角硫因正受到市场越来越多的关注,本文带来的高纯L-(+)-麦角硫因(99%),创新使用生物合成工艺,降低生产成本的同时,收率更高,纯度更高达99%以上,同时这个高纯L-(+)-麦角硫因(99%)也是2022荣格个人护理品技术创新奖获奖产品,评审团认为该产品在生产技术上有重大突破,是深挖、精制已知功效成分的典型案例,市场需求大,有突出创新价值。主导该项目的中国科学院上海有机化学研究所研究员、博士生导师吕龙则认为,这款高纯度大规模量产的麦角硫因,或将推动国产化妆品由“概念添加”向“功效添加”发生根本转变。


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中国科学院上海有机化学研究所研制的明星产品麦角硫因,自上市以来便自带热度与话题。本期,我们特邀高纯L-(+)-麦角硫因(99%)研制历程中的主导专家——吕龙老师,为我们讲述其背后的强功效机理与技术创新。

Q:吕老师您好!很荣幸有机会和您面对面交流。之前慕名浏览您的科研经历,看到您不仅多年来致力于有机氟化学与含氟功能材料的研究,还创制了两个具有自主知识产权的环境友好新农药,并且在天然产物多糖的开发领域,也取得不俗成绩。包括我们今天的主角——麦角硫因的研发与生产,背后都有您的参与和指导。想请问您,这几个看似跨度很大的领域,是如何引起您的关注与研究投入的呢?

吕龙:是的!我确实是有机氟化学和含氟功能材料的科班出身。我毕业于中国科学院上海有机化学研究所,师从著名有机化学家、我国有机氟化学的奠基人——黄维垣院士,我的博士学位研究方向是有机氟化学。

毕业后,我去了美国杜邦公司和美国衣阿华大学,从事博士后研究工作,研究领域还是有机氟化学和含氟功能材料。回国至今,我继续从事有机氟化学和含氟功能材料的研究工作。有机氟化学是有机化学的一个重要分支,含氟材料与国家安全和国民经济息息相关。至于我为什么会进入绿色农药创制和天然产物多糖的研究领域,这纯粹是一个偶然的机会,来源于国家的重大需求和个人的研究兴趣。虽然一开始我也不熟悉这两个领域,但是,科学研究的本质是相同的,就是不断的学习、思考和研究,再学习、再思考和再研究。


我们创制了两个新型的油菜田除草剂,研究了灵芝和枸杞中的高活性成分——灵芝孢子多糖和枸杞糖肽,从分子层面上揭示其结构和功效之间的关系,并将科研成果推向了市场。麦角硫因也是同样的道理,其创新工艺是我们在化学与生物两大领域进行交叉融合的突出案例。


Q:刚刚您提到天然产物多糖,我们也了解到由中科院上海有机化学研究所研制的,来自中草药的活性成分——灵芝孢子多糖得到欧莱雅的高度关注,并最终于2010年将其大规模应用于羽西的系列产品中。对于传统中草药成分在化妆品领域的应用,您有什么心得可以分享吗?

吕龙:我们知道,灵芝在古代被喻为“仙草”,早在《神农本草经》和《本草纲目》中就对其药效有大量的记载和描述。千百年的积淀,我们中国消费者早已对其“补气安神、保肝解毒”等功效根深蒂固,但是传统技术提取的灵芝孢子多糖水溶性差、多糖含量低并且呈深褐色,限制了其在化妆品方面的应用。


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研究表明,灵芝孢子多糖无细胞毒性,具有显著抗肿瘤活性和免疫促进作用。我们采用先进的微波软化技术和生化技术对灵芝孢子粉中的高活性成分——灵芝孢子多糖进行控制性降解和充分提取,大大提高了灵芝孢子多糖的提取率。其终产品是白色粉末,有效成分含量高达90%以上,全新的灵芝孢子多糖易溶于水、更利于机体吸收、生物利用度高,并在2006年获得中国发明专利(ZL 03141851.1)。

为了进一步拓展灵芝孢子多糖的应用,我们与法国欧莱雅公司就其在化妆品应用方面开展了合作研究。研究表明,灵芝孢子多糖可以促进人皮肤细胞新陈代谢、提高端粒酶活性、减少细胞分裂中DNA缩短,从而达到皮肤抗衰老作用。传统的中医药理论和先锋的美容科技相结合正是欧莱雅想要传递的品牌价值观,也与欧莱雅旗下的羽西品牌的护肤理念不谋而合,灵芝孢子多糖自然也就被应用到羽西的全系列产品中。

Q:如您所言,基于悠久的历史积淀,中草药备受中国消费者青睐与信任。我们也关注到今年前4个月的备案产品中,植提与中草药类高居前二,这就不得不提到今天的主角麦角硫因,可以请您在分子层面阐述一下麦角硫因对人体和皮肤的益处吗?

吕龙:麦角硫因最早于1909年从麦角中分离得到,它是组氨酸的衍生物,在组氨酸的氨基上带了三个甲基、在咪唑环上带了一个巯基。结构如右图:

麦角硫因是一种天然稀有的手性氨基酸,几乎存在于我们人体的所有部位,对我们人体的抗氧化、抗衰老起着极其重要的保护作用。但是,我们人体自身无法合成麦角硫因,需要通过外界获取,其中,菌菇类产品相对富含麦角硫因。麦角硫因独特的结构赋予了麦角硫因独特的抗氧化特性。它不仅可以捕获单线态氧、淬灭多种自由基和螯合二价金属离子来抑制这些离子的促氧化作用,还能激活抗氧化酶并抑制超级氧化激酶来促进自由基的清除。除了超强的抗氧化能力外,麦角硫因还具备优秀的光稳定性和热稳定性。

近些年来,国内外对于麦角硫因的大量研究已证实,它在防晒、美白、抗衰、防辐射以及抑制炎症、减少糖基化等方面均有功效。我们今天能看到麦角硫因已经在食品、保健品口服市场,涂抹类化妆品市场有很好的应用。

Q:对消费者来说,麦角硫因较被熟知的功效就是抗氧化,您认为麦角硫因区别于其他抗氧化剂的优势在哪里呢?

吕龙:我认为麦角硫因最大的优势就是麦角硫因靶向线粒体的智能抗氧化与循环再生途径。

我们刚才说了,麦角硫因几乎存在于我们身体的各个部位,那它是如何到达的呢?秘密就在转运蛋白OCTN1(有机阳离子转运蛋白N1)。因为麦角硫因水溶性很好,必须通过转运蛋白OCTN1才能转运通过生物膜。而在生命体内,转运蛋白OCTN1的表达和自由基水平密切相关。

已有研究证明,当细胞存在氧化应激时,则会上调编码OCTN1的SLC22A4基因表达,使生物膜上分布更多的OCTN1蛋白,进而促进麦角硫因进入角质细胞、成纤维细胞、黑色素细胞等细胞,清除过量的自由基。而当自由基回到正常水平后,SLC22A4基因则会进入沉默。因此,我们说麦角硫因是目前唯一能够进入细胞以及线粒体内部,并且智能化清除体内过量自由基而不影响生命体正常功能的天然抗氧化剂。

此外,得益于谷胱甘肽在体内的氧化还原作用机制,麦角硫因在人体内具有循环再生的能力。例如,淬灭单线态氧后的麦角硫因会变成“氢过氧化麦角硫因”的形式,而在谷胱甘肽的作用下,又重新回到麦角硫因的状态,再生能力也赋予麦角硫因持久抗氧化、清除自由基的能力。

Q:接下来想问,您与您的团队在麦角硫因的生产工艺优化阶段,是如何另辟蹊径,采用生物合成法新工艺的呢?


吕龙:麦角硫因分L构型和D构型,全球批准使用的都是和天然构型一样的、安全的L-麦角硫因。

回答这个问题之前,我们得先说说目前麦角硫因主流的生产方法。首先就是提取法,通常从食用菌的子实体、麦角和谷物中提取。提取物含量低,并且提取的原料存在杂质与农残,成本也很高;其次是化学合成法,其技术壁垒在于工艺复杂、很难控制麦角硫因的L构型和D构型,由于巯基的存在,在化学合成时会产生局部或全部的外消旋化,增加合成的成本而影响产品的安全性;生物发酵法制备麦角硫因是目前的主流方向之一,但仍存在发酵效率低、杂质多、纯化难度高等不足。所以我们放弃了传统的化学合成法与生物发酵法,将研究重心投向麦角硫因的生物合成途径。

基于真菌合成麦角硫因的原理,开创性地采用了合成生物学的新工艺。我们通过高通量酶定向进化技术,对麦角硫因生物合成途径的两个关键酶EGT1与EGT2进行了高效、定向的优化。我们利用组氨酸为原料,首先将其转化成三甲基组氨酸甜菜碱,通过进化后的EGT1酶和半胱氨酸的作用得到中间体,再利用进化后的EGT2酶将半胱氨酸部分切掉,就得到我们所需的、具有天然构型的L-麦角硫因。

基于合成生物学方法生产的麦角硫因,具有合成效率高、选择性好、纯度高、成本低等优点,收率在80%以上,纯度在99%以上,降低了麦角硫因的生产成本,促进麦角硫因的大规模应用。



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Q:除了合成工艺外,上海有机化学研究所在转晶技术方面也做出了专利性技术突破,可以详细介绍一下麦角硫因的转晶技术吗?

吕龙:我们在研究过程中发现了麦角硫因有多种晶型。普通晶型的麦角硫因存在颜色微黄、纯度较低和高吸湿性等不足。为此,我们对麦角硫因的空间构型进行了研究,按照麦角硫因稳定的空间排布和堆积方式,开发出独特的转晶技术,麦角硫因经转晶处理后,晶型从转晶前的碎晶转变为转晶后的棒状晶体,纯度达99.5%以上,不吸湿、质量稳定。


转晶前的麦角硫因


从晶体结构层面解释的话,转晶前的晶体结构中,麦角硫因相对堆积,分子间距较大,水分子容易进入并且与C=O等形成较强的氢键。因此,这种结构的晶体容易吸湿和变质。而转晶后的晶体结构中,麦角硫因分子交错堆积,在分子晶面存在大量的氢键,堆积紧密,水分子很难在表面形成氢键作用。因此,这种结构的晶体不易吸湿,利于保存。


转晶后的麦角硫因


Q:对于市面上品质参差的麦角硫因产品的选择,您可以给到一些建议或判断标准吗?

吕龙:目前,市场的麦角硫因产品主要有三类:麦角硫因发酵混合液、低含量麦角硫因复配物和麦角硫因纯品。关于麦角硫因的质量标准,是给出重新定义的时候了。要回归天然的L-麦角硫因,建议大家在关注含量和纯度的同时,还要关注熔点和旋光度。国际公认的高品质麦角硫因产品的质量标准:高效液相(HPLC)纯度大于99%、熔点区间为275-277℃、旋光度大于[α]D≥(+)122°(0.1,H2O),有条件的还可以增加核磁共振波谱的测试。所以各位在选择或鉴定麦角硫因品质的时候,一定要关注这几个指标。

Q:感谢吕老师的宝贵建议和指导!最后,请吕老师对美妆行业以及麦角硫因的市场前景做个展望吧!

吕龙:对化妆品行业,我是外行,经过几年的了解和学习,我认为,化妆品行业的品牌商应该率先实现从概念到功效的转变。对高活性、强功效成分而言,应该从概念添加到功效添加。纵观国际大牌化妆品的发展史,我们可以看到像玻色因之于欧莱雅、麦角硫因之于雅诗兰黛、传明酸之于资生堂等,都成为成就经典的核心一环。我相信,随着技术的进步、成本的下降和市场应用扩大,麦角硫因将成为功效护肤领域的新宠!


来源:荣格-《国际个人护理品生产商情》

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