第三代维生素A衍生物 AC-HPR

摘要
维生素A类化合物在人体中具有很多生理作用，其中有些维生素A类化合物是化妆品行业中公认的抗衰活性物。鉴于第一代维生素A（维甲酸）、第二代维生素A（视黄醇及其酯类等）在化妆品应用中的劣势，如稳定性差、安全性差（有刺激性、光毒性），转化路径长，起效微弱等，安易科开发了第三代维生素A——羟基频哪酮视黄酸酯（AC-HPR），其具有优异的稳定性，更高的安全性，更显著的功效。作为新一代维生素A衍生物，AC-HPR在化妆品行业的应用中具有巨大的市场前景。

1、关于类维生素A和维生素A
类维生素A（Retinoids）这一术语，既包括结构上与维生素A有关的化合物，也包括具有维生素A生物活性的化合物，目前已知的约有4000多个。

我们常见的，如β-胡萝卜素（β-Carotene，存在于胡萝卜等各种蔬菜水果中，β-胡萝卜素进入人体后，每一个β-胡萝卜素分子可以转化成2个维生素A分子，然后与视黄醇结合蛋白结合，用于血浆运输和细胞摄取[1]。所以β-胡萝卜素被称为维生素A原），视黄醇（Retinol，狭义维生素A，主要存在于动物的肝脏、血液和视网膜中，是维生素A常指的形式，是最早发现的维生素A），维甲酸（retinoic acid, 简称RA），等。（见图 1、2、3）。

RA是维生素A类的一种活性代谢物，对调节细胞聚集、分化、凋亡、增殖及炎症反应起重要作用，对皮肤问题有很好的治疗作用，是第一个被FDA批准的局部应用类维甲酸，用于痤疮治疗。RA可称为第一代维A。
RA包括ATRA（全反式维甲酸）、9-顺式-RA、13-顺式-RA等多种形式，发挥内源活性作用的主要是ATRA。据文献研究[3][4][5]，RA的作用机制主要是由RARs和RXRs受体介导的反式激活或转录抑制表现出来。反式激活包括配体结合、形成二聚物（RAR/RXR）、与DNA的相互作用、招募共激活剂和RNA延伸等5个步骤完成的。

不同的RA具有不同的受体结合特性。全反式维甲酸（ATRA）对RAR的核内结合导致了激活的异二聚体复合物（RAR/RXR）的形成，通过与维生素A反应元素的启动子区结合，激活复合物刺激目标基因的转录。维A酸受体和核转录因子激活蛋白-1（AP-1）之间的相互作用，形成蛋白质复合物抑制靶基因的转录（见下图4）。

图4 维甲酸的表皮作用机制

但RA在大部分国家（包括中国）的化妆品中禁止使用。后来人们通过对维生素A的研究，推出化妆品用第二代维A，包括视黄醇，视黄醇酯类（视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯等），如下表1。

表1 维生素A类物质在中国化妆品已使用原料目录
（2021版）里的法规情况

其中，视黄醇要发挥作用，需通过两步氧化，转化为RA及相关化合物。首先，视黄醇在视黄醇脱氢酶(EC.1.1.1.105)或其他醇脱氢酶的作用下被氧化成视黄醛。视黄醛随后被视黄醛脱氢酶(EC.1.2.1.36)氧化成RA等[7]。细胞维甲酸结合蛋白I (CRBP-I，见图4)作为RA和视黄醛的伴侣，通过氧化酶促进其代谢。
而视黄醇衍生物，要发挥作用，要先转化成视黄醇，而后通过长路径转化成RA。且无论是RA，视黄醇，视黄醇衍生物，都会激活受体TRPV1（辣椒素受体），不可避免的会出现刺激。即便是做成制剂形式的脂质体，也依然释放出视黄醇，转化为RA，出现不同程度的刺激性（见图5）。而且第二代维A类活性物，会有不同程度的光毒性，一般建议晚上使用。

图5 第二代维A的信息

鉴于第一、二代维A的各自劣势，如稳定性差、安全性差（有刺激性、光毒性），转化路径长，起效微弱等，亟需更优的维A被开发出来。

2、关于第三代维A衍生物AC-HPR
安易科通过对维生素A的多年研究，在2019年制备出了第三代维A衍生物——AC-HPR（INCI：羟基频哪酮视黄酸酯，如下图6）。它是用维甲酸和小分子频哪醇合成，其特点是既保留了维甲酸的功效基团，无需转化为维甲酸，直接结合受体起效，同时显著降低了刺激性，且提高了稳定性。

图6 AC-HPR分子结构

且根据不同的应用需求，我们推出了三种规格：纯品粉末（99.8%，油溶）——AC-HPR；10% 液体（油溶）——AC-HPR-S10；2% HPR（水溶）——AC-HPR-W2 SACOS。

我们对其稳定性、安全性和功效做了一系列测试，证明了相比其他维生素A类化合物，其在化妆品应用中具有巨大的优势。

2.1  稳定性研究
考虑到配方乳化应用和运输过程条件，我们考察了热稳定性，对比了AC-HPR-S10和视黄醇（Retinol）在80℃，2小时（h），和50℃，9天（d）的变化情况，如下图7。

结果表明， 80℃，2h之后视黄醇的残留率只有约17%，而AC-HPR-S10的含量几乎保持不变。在50℃，9d的测试中，发现AC-HPR-S10的含量也几乎不变，而视黄醇在5h之后就未检出。由此可见， 相比视黄醇，AC-HPR-S10具有更好的热稳定性。
同时，我们还考察了AC-HPR-S10和视黄醇（Retinol）在配方中的稳定性。

图7 AC-HPR-S10与视黄醇（在DMI中）
的热稳定考察试验

将AC-HPR-S10和视黄醇按相同的添加量分别制备成乳液（配方样品在实验室内常规放置），考察其在配方中的稳定性。由上图8可见，16周（Weeks）后，AC-HPR-S10的含量基本保持不变，而视黄醇在4周后的残留率只有约60%，16周之后剩余约10%。由此显现出AC-HPR-S10在配方中具有更优的稳定性。

2.2  安全性研究
我们分别测试了AC-HPR的光毒性，和斑贴试验。

2.2.1  光毒性试验
根据OECD TG432 In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test(2019）方法和判定标准，委托天祥测试机构测试样品“AC-HPR羟基频哪酮视黄酸酯”，其MPE值为-0.0380，PIF值为1.000，判断其无光毒性（见图9）。因此可早、晚使用。

图8 AC-HPR-S10与视黄醇（在DMI中）
的配方稳定性考察试验

2.2.2  48h斑贴试验
根据化妆品安全技术规范（2015版）的操作规范，进行了48h斑贴测试，结果如下：

图9

图10

根据图10结果可知，测试样品所在测试区域的结果为在32例志愿者中阴性反应29例、可疑反应3例。根据判定标准，评定0.5%HPR solution（油性基质，含纯品AC-HPR为 0.5%）预计对人体皮肤无不良反应。

2.2.3功效实验
维A类活性物可加速皮肤新陈代谢，刺激胶原蛋白、糖胺聚糖生成，降低皮肤粗糙度；抑制酪氨酸酶，减少色素沉积，功效主要在抗衰、提亮、紧致等方面，对于治疗痤疮也有一定的效果。

为此我们进行了相关临床试验，配制了HPR精华乳液 (0.2% AC-HPR)， 让志愿者连续使用28天，早晚各一次，得到以下相关的数据。

1）减少皱纹

图11

图11可见，HPR精华乳液能抵抗细纹和皱纹，统计数据显示，其可使眼角皱纹下降39.0%。

2）淡斑

图12

由图12可见，HPR精华乳液能淡褪斑点，统计数据显示，其可使斑点面积下降43.6%。

3）改善皮肤光泽

图13

由图13可见，HPR精华乳液能改善皮肤光泽，统计数据显示，整体皮肤的光泽度提高了14.2%，皮肤更紧致。

4）提亮皮肤

图14

由图14可见，HPR精华乳液能提亮肤色，统计数据显示，整体皮肤的光泽度提高了1.3%。若延长使用时间，预估会得到更好的效果。

3、结论
AC-HPR（羟基频哪酮视黄酸酯）作为化妆品用第三代维A，相比其他第一、二代维A，具有优异的稳定性、更高的安全性、优异的功效。其作为新一代维生素A衍生物，在化妆品行业的应用中具有巨大的市场前景。安易科开发出了不同规格（油溶、水溶规格）以满足不同的应用需求。同时，关于其作为维A类活性物，具有上述优势的背后机理，我们也在进一步研究。

来源：安易科 黎珺

来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》

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