人体的银色战衣：ECM对细胞行为的影响及应用研究前景

很多记录人体结构的书籍的开篇第一句话都会说：人体是迄今为止最为复杂的机器。但和一般的机器不同，人体是具有自我调节能力、能够应对外界压力与挑战的复杂有机体。

为了在战斗和运动过程中保护身体免受损伤，在肉眼看不见的人体表皮层之下，人类进化出了一套贴身战袍：细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。ECM仿佛人体表面的银色战衣，为体内的所有细胞的生存及活动提供适宜的空间，并通过信号转导系统影响所有细胞的行为。

图1 人体细胞外的ECM结构
图片来源：《筋膜：它是什么，何以重要》

细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是由组织中的细胞所分泌并停留于细胞外的一类产物。大量研究表明，细胞外基质可以针对生物体内的微环境的变化而产生动态响应，影响细胞的行为，并维持着生物体内各组织的稳态。

生物力学研究表明:人体细胞外的ECM结构是以桁架为基础架构的多边形生物张拉整体，它是由连续张力构件（例如：氨基聚糖与蛋白聚糖）与不连续压缩构件（例如：胶原蛋白）组成的张拉整体，它能够承受巨大的外界应力并能保持原本形状的稳定性。过去二十年的科学研究已经证实，细胞外基质（ECM）不仅仅只是为组织和机体提供力学支持和物理强度。ECM的刚度和弹性还会广泛影响细胞的所有生物学行为过程，包括扩散、生长、增殖、迁移、分化和类有机物的形成等等。

图2 ECM的张拉整体结构
图片来源：Tensegrity I : Cell structure and
hierarchical systems biology

一、ECM的组成成分：

简单来说，细胞外基质指的就是为所有细胞所分泌的在细胞之外的分子，因此，细胞外基质的组成是多元的，包括生长因子、细胞因子和细胞黏附因子等。细胞外基质的组分及组装形式由所产生的细胞决定，并与组织的特殊功能需要相适应。例如，角膜的细胞外基质为透明柔软的片层，肌腱的则坚韧如绳索。从总体水平而言，细胞外基质主要由两大类大分子组成：纤维蛋白(包括胶原蛋白和弹性蛋白)和糖蛋白(包括纤连蛋白、蛋白多糖和层粘连蛋白)。

图3 人体真皮层的ECM结构
图片来源：再生材料的“新星”：细胞外基质

胶原蛋白是细胞外基质中最主要的蛋白质，是ECM生物张力整体的非连续构件。也是与组织再生、医学美容、保养护肤品关系最为紧密的成分。胶原蛋白是动物体内含量最丰富的蛋白质，它占据了人体蛋白质总量的30％以上，并且遍布于体内各种器官和组织，是细胞外基质中的框架结构，可由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。胶原蛋白组成纤维，从而构成细胞外基质结构，为细胞提供生存空间，支撑组织的生理形态，并通过生物力转导从而调控细胞的黏附、增殖和分化以及免疫细胞的免疫应答等行为，从而调控组织再生。

经过多年研究，人们已经发现了28种不同的胶原蛋白，并根据其分子结构和功能进一步归类为纤维胶原蛋白、纤维结合胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、长链胶原蛋白、丝状胶原蛋白、短链胶原蛋白、多丛胶原蛋白以及跨膜胶原蛋白。举例来说，I 型胶原在所有胶原中含量最高，起到结构支持的作用；III 型胶原在新生儿皮肤中含量较高，人们认为其有修护功能；VII型胶原起锚定功能，能够改善表皮与真皮层的连接。

弹性蛋白纤维网络赋予组织以弹性，弹性纤维的伸展性比同样横截面积的橡皮条至少大5倍。弹性蛋白由二种类型短肽段交替排列构成。一种是疏水短肽赋予分子以弹性；另一种短肽为富丙氨酸及赖氨酸残基的α螺旋，负责在相邻分子间形成交联. 弹性蛋白的外围包绕着一层由微原纤维构成的壳。微原纤维是由一些糖蛋白构成的。在发育中的弹性组织内，糖蛋白微原纤维常先于弹性蛋白出现，似乎是弹性蛋白附着的框架，对于弹性蛋白分子组装成弹性纤维具有组织作用。老年组织中弹性蛋白的生成减少，降解增强，因此造成组织失去弹性。（见图4）

图4 ECM蛋白的分类
图片来源：再生材料的“新星”：细胞外基质

氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）是ECM生物张力整体的连续构件。是由连续重复的二糖单位构成的无分枝长链多糖。其二糖单位通常由氨基已糖（氨基葡萄糖或氨基半乳糖）和糖醛酸组成，但硫酸角质素中糖醛酸由半乳糖代替。氨基聚糖依组成糖基、连接方式、硫酸化程度及位置的不同可分为六种，即：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素。

二、ECM的主要生理作用

ECM不只具有连接、支持、抗压及保护等生物物理学作用，而且对细胞的基本生命活动发挥着全面的生物学作用。

1．决定细胞的形状

体外实验证明，各种细胞脱离了细胞外基质呈单个游离状态时多呈球形。同一种细胞在不同的细胞外基质上粘附时可表现出完全不同的形状。上皮细胞粘附于基膜上才能显现出其极性。细胞外基质决定细胞的形状这一作用是通过其受体影响细胞骨架的组装而实现的。不同细胞具有不同的细胞外基质，介导的细胞骨架组装的状况不同，从而表现出不同的形状。

2．影响细胞的存活、生长与死亡

正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性（anchorage dependence）。例如，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡。此现象称为凋亡（anoikis，a Greek word meaning “homelessness”）。

不同的细胞外基质对细胞增殖的影响不同。例如，成纤维细胞在纤粘连蛋白基质上增殖加快，在层粘连蛋白基质上增殖减慢；而上皮细胞对纤粘连蛋白及层粘连蛋白的增殖反应则相反。肿瘤细胞的增殖丧失了定着依赖性，可在半悬浮状态增殖。

3．参与细胞的迁移

细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向，并为细胞迁移提供“脚手架”。例如，纤粘连蛋白可促进成纤维细胞及角膜上皮细胞的迁移；层粘连蛋白可促进多种肿瘤细胞的迁移。细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质。这在胚胎发育及创伤愈合中具有重要意义。细胞的迁移依赖于细胞的粘附与细胞骨架的组装。细胞粘附于一定的细胞外基质时诱导粘着斑的形成，粘着斑是联系细胞外基质与细胞骨架“铆钉”。

由于细胞外基质对细胞的形状、结构、功能、存活、增殖、分化、迁移等一切生命现象具有全面的影响，因而无论在胚胎发育的形态发生、器官形成过程中，或在维持成体结构与功能完善（包括免疫应答及创伤修复等）的一切生理活动中均具有不可忽视的重要作用。

4．控制细胞的分化

细胞通过与特定的细胞外基质成分作用而发生分化。例如，成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。
总而言之，细胞外基质具有高度的生物活性。尽管其调控细胞内信号转导机制尚不完全清楚，但目前已知其会明显影响细胞的生存能力、增殖、迁移、形态、分化和表型。

三、ECM对细胞生理行为的影响

斯坦福大学Ovijit Chaudhuri，昆士兰大学Justin Cooper-White，宾夕法尼亚大学Paul A. Janmey、Vivek B. Shenoy，哈佛大学David J. Mooney五位细胞力学和生物材料界大牛联合在2020年8月《Nature》上发表了题为“Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour”的综述文章，综述了组织和细胞外基质的复杂力学行为，讨论了细胞外基质粘弹性对细胞的影响，并描述了粘弹性生物材料在再生医学中的潜在应用。该文章提供了对细胞-基质相互作用以及相关机械敏感的分子通路的观察，为下一代生物材料提出了生物医学工程方向上的结构设计指南。

图5 ECM对细胞生理行为的影响
图片来源：《Nature》2020.08

生理解剖学研究发现，人体内很多组织的细胞外基质以及细胞的排布都呈现空间各向异性的混沌结构，这种排布方式影响着组织的力学性能，细胞功能（例如细胞骨架重组，整合素激活，基因表达和细胞外基质重构）。由于ECM表现出同样复杂的各项异性的混沌结构，因此人体ECM随时间和速率变化的力学行为，包括粘弹性、孔隙弹性、塑性和非线性弹性的结合。既粘弹性又塑性的材料被认为是粘塑性的。细胞通过机械方式与ECM相互作用，包括通过牵拉（通常是通过基于肌动蛋白的收缩耦合到通过基于整合蛋白粘附的ECM上）和推动（通常是通过肌动蛋白聚合和微管）来进行。ECM的力学特性介导了这些相互作用，从而导致细胞的力学传导并影响细胞行为。

粘弹性是细胞外基质最重要的物理化学特性。作为对机械扰动的响应，粘弹性材料表现出瞬时弹性响应，这是纯弹性固体的特征，随后是随时间变化的机械响应和能量耗散或损失，这两者的特征都是粘性液体的特征。粘弹性材料将响应于外部阶梯应力或载荷的施加而以随时间变化的方蠕变或变形，并且响应于阶梯变形而经历应力松弛或以随时间变化的方式降低应力水平。

最新的科学研究表明，细胞可以感知并响应ECM的粘弹性，从而挑战了目前以刚度为中心的细胞-基质机械转导的观点。展望未来，粘弹性很可能成为许多应用中的关键技术规范。粘弹性在调节各种细胞类型生物学中的作用，以便合理设计能够促进组织再生的材料。生物材料的设计也可能需要将细胞感知的局部粘弹性特性与实现再生或工程组织机械稳定性所需的更大的组织尺度特性相分离。因此，设计具有可控粘弹性的生物材料可能会促进生物材料在再生医学中的成功应用。

四、ECM应用研究的未来展望

细胞外基质具有高度的生物活性，细胞外基质对于细胞功能有着举足轻重的影响。

细胞外基质是由组织中的细胞所分泌的产物，其核心成分包括了胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等，是一个复杂的集合体，一个小小的人体“宇宙”。除去本身的结构功能，细胞外基质具有无与伦比的生物学活性与美容价值。

如果ECM结构出现断裂和流失，皮肤上就会出现皱纹、松弛，因此ECM是一种非常理想的再生材料。细胞外基质具有高生物活性，能刺激自体组织的再生。不同于其他材料，细胞外基质由细胞分泌，无论在结构上还是功能上都最接近人体细胞微环境。相比于传统的填充材料，细胞外基质不仅安全性高、生物相容性好。

作为一种高性能的再生材料，ECM在组织修复领域广受关注。细胞外基质能够作为组织工程支架负载多种药物、活性因子、干细胞，大大加速缺损部位的修复速度和修复效果。同时，ECM也可以进一步与聚合物材料结合并进行表面修饰，从而对力学性能、生物学性能和免疫性能进行可控的调节。目前在结构生物学领域和医学美容领域，我们对ECM的生理结构和应用方式还有许多谜题有待解决，我们期待着在ECM的基础研究和应用研究上，未来可以出现更多激动人心的新发现、新成果。

来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》


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