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梅鹤祥: 科学评估功效的5个关键点

来源:国际个人护理品生产商情 发布时间:2022-02-17 1567
食品饮料及个护个人护理品原料配料加工生产设备包装设备及材料其他 会客室
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我们知道氢醌的细胞毒性非常强,主要通过杀死黑色素细胞来美白,并不通过抑制酪氨酸酶。

梅鹤祥说:
每个成分都需要把这5个关键点解释清楚。
功效评价体系的建立,不单对中国化妆品极具挑战,对所有宣称功效的产品来说都是挑战。
这个过程很长,可能不是1代人能完成的,但如果做系统了,就可以弯道超车。
希望看到这些内容的,能开始行动,做些工作……


新条例的实施正在成为推动功效护肤发展的最大动力,然而我们在技术方面的准备尚不充分的,行业对功效的理解不足、了解功效的专业人员缺乏,国内外还没有一个系统的方法可以指导如何实现成分在配方中的功效,也没有对某一功效成分进行系统地论证。

梅鹤祥的思考从药妆品之父Albert Kligman的经典3问开始——
1、活性成分能否穿透角质层(SC)并在其作用时间内以足够浓度输送到预期目的地?
2、活性成分在人体皮肤的靶细胞或组织中是否具有已知的特定生化作用机制?
3、是否有已发表的、同行评议的、双盲的、空白对照的、具有统计学意义的临床实验来证实功效宣称?

在此基础上,他梳理出5个关键点:1、活性成分的安全性;2、活性成分筛选模型的精准选择;3、作用靶点的精准匹配;4、活性成分的精准输送;5、临床验证。

一、安全性

安全性需要考虑5个因素,首要考虑的是剂量。

我们常说“不谈剂量说安全是耍流氓”,但只从剂量谈安全也是片面的,因为除了剂量,至少在化妆品行业我们还需要考虑以下几个因素。

1、条件性风险,即正常情况是安全的,但在一定条件下就不安全。比如视黄醇、芸香科类植物的光敏性;2、蓄积性毒性,这主要取决于成分在体内的代谢周期,代谢越快,累积毒性越小,反之,蓄积毒性越大,一般脂溶性成分T21的半衰期更长;3、内分泌干扰,尼泊金酯就是典型代表,虽然尼泊金酯刺激性小,但它并不安全,它可以抑制雄激素受体,激发雌激素靶点,通过干扰内分泌,导致相应的问题产生;4、化合物代谢的毒性,关于化合物毒性,有的化合物本身有毒,代谢产物无毒,有些化合物本身无毒,但代谢产物有毒。比如氢醌,有非常明显的细胞毒性;杜鹃醇则会进一步生成氢醌发生毒性;熊果苷实际是氢醌的前体,可以在体内把侧链代谢掉,变为氢醌;尼泊金酯在细胞内遇到UVB后变成有害产物。

除了这些必须考虑的因素之外,由于使用部位的不同,与口服产品相比,外用护肤品不经过肝静脉吸收,避开了肝脏的首过效应,因此安全性对化妆品来说尤为重要。

二、筛选模型的选择

确定成分有效的关键就在于找到筛选模型,但这个模型的选择很难。

比如解决“痒”的问题,目前为止还不太明确哪个是最关键的。

美白成分的筛选模型相对成熟,我们都知道用酪氨酸酶在分子水平来筛选,但使用hTyr-人源还是mTyr-蘑菇来源的区别很大。

 
image001.jpg


mTyr-蘑菇来源在Asn371和Gly372之间的环状结构,hTyr-人源是没有的;mTyr-蘑菇来源中的Phe207结构稳定,而Phe347结构则并不稳定,它会影响酶和抑制剂的结合,稍微有点变化,抑制剂就不一定能够和它结合发挥作用;hTyr-人源有一部分残基在蘑菇上是没有的,比如Ile368,Ser375,Ser380在蘑菇上是没有的;如上图,他们在结合位点上有很多区别,mTyr-蘑菇来源在363这个位置和hTyr-人源非常像,但是到后面就有区别了。

如果模型没有选对,比如选择蘑菇酪氨酸酶,就无法筛选出对人酪氨酸酶抑制效果非常好的成分,即在蘑菇酪氨酸酶的表现是阴性的,但对人酪氨酸酶抑制效果可能就是假阴性。

假阳性的典型就是氢醌了。如果用氢醌来做实验会发现,氢醌对蘑菇的(半数有效抑制作用)IC50值范围是1.1μmol/L,对人的抑制作用几乎是没有的,大约是4000μmol/L。这里如果用蘑菇它就是阳性的,但其实它是假阳性。我们知道氢醌的细胞毒性非常强,主要通过杀死黑色素细胞来美白,并不通过抑制酪氨酸酶。

同样,通过对比熊果苷、曲酸、杜鹃醇、肽安密多在人源酪氨酸酶与蘑菇酪氨酸酶的Ki值和IC50值,也可以看出筛选模型的重要性。

梅鹤祥认为,精准筛选路很长,需要行业在蛋白组学、基因组学上持续发力,在有理论有实践的基础上努力实现。

三、作用靶点的精准匹配

以视黄醇及视黄醇衍生物为例,其功效及靶点基本是确定的,主要是促成胶原蛋白和GAG的合成,但高浓度时会出现发红、脱皮、脱屑等不良反应,刺痛和光敏是最常见的,干燥、脱屑、红斑、紧绷、瘙痒、丘疹……也时有发生。

为什么会出现这些问题?

进一步的试验发现,在局部、长周期使用视黄醇时,会导致细胞出现无核、空泡化,也就是说尽管表皮厚度增加了,但这个结果是以牺牲局部细胞活性为代价的,从微观层面看,这个增厚其实是豆腐渣工程,质量并不特别好。对于光敏,视黄醇和视黄醇衍生物的多不饱和共轭结构,在遇到阳光时,非常容易断裂形成自由基。刺痛的产生也是结构决定的,视黄醇、视黄醛、视黄酸的蝎型结构,容易与TRPV1通道受体结合。

针对这些问题,我们做了很多尝试,包括酯化、脂质体、缓释,但都存在这样那样的问题,并不能完全解决问题。在缓解刺痛方面,拮抗剂的思路是可以实现的,目前也有品牌开始应用。因此,作用靶点的精准匹配仍有很多问题需要思考和解决。

四、活性成分的精准输送

活性成分主要经角质层角化细胞间隙、细胞间脂质、毛囊、皮脂腺4种途径透过皮肤屏障,进入皮肤内部。活性成分分子量大小(600Da)、水溶/油溶、皮肤状况(屏障是否受损)、环境、种族、健康状况、护理方式等都会影响透皮吸收的效果。

关于透皮的方式,比较系统的应用是现在靶标在皮肤表面的,在皮肤用药、疫苗输送、诊断试剂输送、化妆品领域都有广泛应用的纳米输送体系,包括脂质体、醇小体、阳离子性脂质体,非离子性脂质体等。具体的产品和手段包括纳米颗粒、纳米乳、纳米微囊,也会搭配促渗剂一起使用,还有超声波、离子渗透、电磁渗透、微针等,其效果是能够把成分带进去发挥作用,但安全性方面不一而足。

五、临床验证

功效验证的证据包括:文献数据、分子水平、细胞水平、3D、外植体、小样本(单中心对照)和Cohort(多中心、双盲、同行评审,1000以上)。

一般情况下,文献数据最容易获得,但可信度受质疑;分子水平和细胞水平相对简单、费用较低,也能够提供一定参考,但能不能用到人体还需要进一步验证;比如说3D皮肤模型、外植体等,其中外植体是最接近in vivo的,如果说在3D皮肤模型、外植体效果比较好,基本是可以商品化了;当然最好的功效测试数据是in vivo。

in vivo也分两种,一种单中心、小样本的对照测试,最低样本须33以上,如果达不到就不具备统计学意义,防晒例外,6个样本以上就可以了;一种就是Cohort test,多中心、双盲、同行评议、1000样本以上,化妆品不是理性产品,盲测非常重要,不要给消费者心理暗示,同时还要有空白对照,同时受试人员的选择也非常重要,是否把不符合要求试用者纳入进来,也很关键。

撰文:温淑均,本文根据梅鹤祥《实现功效需要回答的KLIGMAN经典三问》分享实录整理撰写


来源:荣格-《国际个人护理品生产商情》

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