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ASD片剂提高阿卡替尼生物利用度的体内验证

来源:荣格-《国际医药商情》 发布时间:2021-10-26 1478
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无定形固体分散体(ASD)可以克服口服肿瘤药物遇到的pH效应。

口服给药可以最大限度地提高患者依从性和降低成本,是首选的用药途径。然而,对于难溶性药物来说,口服给药是一个挑战,因为这些药物无法在胃肠道(GI)液体中溶解。


将药物配制成无定形固体分散体(amorphous solid dispersions, ASDs)能提高药物的溶解度,从而提高药物在胃肠道中的溶解,最大限度地增加药物到达血流的量(1)。通过增加血流中的药量(即提高口服生物利用度),ASD剂型可以实现有效的口服给药,并增加安全性、有效性和依从性。


不止于此,ASDs可以通过许多方式改善晶体药物产品,包括去除食品-药物和药物-药物相互作用(DDIs)、减少剂量、减少血浆暴露的多变性(2)。这些好处尤其有利于肿瘤治疗,因为在过去十年FDA批准的药物中,肿瘤药物占了25%,而且大部分肿瘤药物至少在部分GI pH范围内的水溶性都很差(3,4)。


在肿瘤学中,口服生物利用度低是很常见的,通常表现为食物-药物相互作用、暴露变化以及DDIs(5)。许多上市的弱碱口服肿瘤药物在与酸性还原剂(ARAs)一起服用时,由于胃部pH值高,其吸收会降低(6,7)。


阿卡替尼(晶体Acalabrutinib,商品名:Calquence)是一款商业化的肿瘤药物,它就可以通过ASDs而增强生物利用度(8)。阿卡替尼是弱碱的,当胃部pH值高时溶解性差,导致它与酸性还原剂联合使用时,临床会观察到显著的DDI风险。当健康志愿者被给予质子泵抑制剂(PPI)、奥美拉唑时,其血药浓度—时间曲线(AUC)下面积减少43%(9)。为了防止这一问题,患者必须避免与PPIs同时给药,以及与组胺2型受体拮抗剂(H2RAs)和抗酸剂交错给药(9)。由于肿瘤患者日常要服用ARA,这种DDI可能会降低疗效和患者依从性,因为需要复杂的给药计划。

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ASDs可以通过增加阿卡替尼Calquence在胃内高pH下的生物利用度来改善患者的服用效果,从而解决因ARAs导致的DDI。本文描述了一种ASD片剂的开发,该片剂去除了阿卡替尼的pH效应,在有ARA、法莫替丁存在的情况下,在比格犬的人类处方(100mg)剂量下,效果优于Calquence 2.4倍(11)。ASD片剂比Calquence小60%,具有良好的稳定性和可制性。这些结果对使用ASD解决生物利用度挑战具有积极意义,特别是弱碱性药物。在2003年至2013年期间批准的、会出现临床ARAs DDI风险的新分子实体中,弱碱性药物占了78%(12)。

ASD片剂开发策略


如果想设计能克服Calquence ARA效应的片剂,需要先了解阿卡替尼的理化性质以及与ARAs一起服用时,晶体阿卡替尼性能降低的原因。


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阿卡替尼是一个BCS(生物药剂学分类系统)2类药物,内在溶解度低、Log P值适中(8),阿卡替尼是一种弱碱药物(pKa值= 3.5和5.8),会在低pH值下电离,在空腹的人的胃中(pH ~1–3)具有中等高溶解性(13)。然而,ARA给药后,随着胃pH值的增加(pH ~ 3-7),阿卡替尼很大程度上是非电离的,溶解度降低,导致溶出减少,从而减少了穿过肠膜的吸收,增加了人体内的剂量代谢程度(8,14–17)。


因此,我们设计了一种即时释放ASD片,在体外溶出试验中,不管是高pH和低pH下都能保持高溶解的阿卡替尼浓度。在这种情况下,高浓度被定义为在胃内低pH值(即按照预先规定)下Calquence达到或超过的值。此外,设计后的ASD片剂达到了良好的物理和化学稳定性、良好的可制造性,并最大限度地减少了尺寸。

ASD片剂的制造与表征


ASD含有分散在聚合物基质中的无定形药物,用于在储存和胃肠道液体中稳定无定形形态(18)。阿卡替尼ASD片由50/50 (% w/w) 阿卡替尼/醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-H)(日本东京信越化学有限公司的Aqoat)组成。


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对ASD来说,HPMCAS是一种理想的聚合物,由于其较高的玻璃化转变温度和较低的吸湿性,在储存过程中有利于达到高ASD物理稳定性和两亲性,促进与疏水性药物和GI液体的良好交互作用,抑制胃肠道结晶(11,19)。


ASD是在定制的实验室规模的喷雾干燥器中制造的,并在真空干燥器中进行二次干燥,具有高收率(97%)和低残留喷雾溶剂(100ppm甲醇)。在喷雾干燥过程中,药物和聚合物溶解在有机溶剂中,通过雾化器喷嘴喷射,形成小液滴。同时,干燥气体被泵入喷雾干燥器,以快速蒸发溶剂,并将药物和聚合物锁定在均匀的无定形固体分散体中。产生的ASD颗粒从气流中分离出来,收集后加工成最终剂型(20)。

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喷雾干燥是一种可扩展的工艺,在ASD的商业生产中已有先例 (21)。
用X射线粉末衍射仪(PXRD)和调制差示扫描量热仪(mDSC)证实ASD为非晶态和均匀的,用扫描电子显微镜(SEM)证实ASD表面无晶体(11)。此外,通过PXRD、mDSC和SEM测量,观察到在加速温度和相对湿度(40°C/75% RH)下露天贮藏6个月后,ASD仍然保持非晶态和均匀性。这表明ASD具有良好的物理稳定性,在一般的产品保质期(即两年)内,不管是常温环境还是冷藏条件下,都具有良好的存储前景(11)。
将ASD与辅料干燥成颗粒,并使用小规模制造工艺压缩成片剂。ASD片的单位剂量强度为100 mg,载药量为25%,体积比Calquence胶囊小60%(11)。ASD片剂在室温下用干燥剂或冰箱储存时,化学性质稳定,符合药品的可接受储存条件。(11)

ASD片剂的体外表现


有效开发ASD剂型需要使用具有生物预测性的体外溶出度评价方法来评估药物在不同胃肠道条件下的处方性能(22)。


在本研究中,我们选择了一个定制的、含模拟胃和肠道隔间的受控转移溶出(CTD)装置来研究ASD片和Calquence胶囊的溶出性能(11,23)。实验是在体内研究之前进行的,实验条件以空腹比格犬为代表,分别用五肽胃泌素(pentagastrin)或法莫替丁来降低/提高胃pH值。模拟胃液由pH值为2或6的盐酸组成,模拟肠道液由pH值为6.5的含有胆盐和磷脂(即英国伦敦Biorelevant有限公司的faSSIF粉末)的磷酸盐缓冲液组成,其水平为空腹比格犬的特有标准(平均6.7mM)(11)。将各种剂型添加到CTD的胃腔室中,在胃内容物以生理胃排空率(15分钟单指数半衰期)转移到肠腔室的时间内,使用光纤紫外探针来监测阿卡替尼在胃和肠腔室中的浓度。


如图1所示,ASD片剂和Calquence胶囊在低pH(pH = 2)下的浓度-时间分布相似,晶态和非晶态阿卡替尼都有高溶解度。在实验期间,两种剂型在胃腔室达到高药物浓度,在肠腔室达到过饱和。然而,在模拟比格犬服用ARA (pH = 6)、胃pH值升高时,ASD片优于Calquence胶囊,因为无定形阿卡替尼的溶解度更高。在胃pH值升高时,ASD片达到了更高的浓度,肠腔室的平均AUC比Calquence胶囊高了3.4倍。ASD片剂在两个腔室的药物浓度均达到过饱和,而Calquence胶囊的溶解度有限,没有达到过饱和的药物浓度。ASD片在体外模型中减轻了ARA效应,肠道腔室在胃内高pH值时的平均AUC是胃内低pH值时的83%。
 
ASD片剂的体内表现


比格犬是一种常用的品种,用于在人体临床试验前测试处方性能。为了在体内证明ASD可以缓解Calquence ARA效应,我们设计了一项交叉实验,按照动物福利法案法规(9 Code of Federal Regulation 3)的规定,分别给比格犬服用100毫克的人类处方剂量的ASD片和商业Calquence胶囊。


为了研究在没有ARA的情况下的表现,我们给6只比格犬皮下注射五肽类药物以降低胃pH值;而为了确定ARA存在时的表现,我们给同样的比格犬给予口服法莫替丁,以增加胃pH值(24,25)。


给药后24小时采集血液,用液相色谱-串联质谱法(11)测定阿卡替尼的血药浓度。
如图2和表1所示,ASD片在低和高pH值条件下获得了相似的浓度-时间曲线和AUC,在低pH值条件下与Calquence胶囊的性能相当。然而,Calquence胶囊显示了ARA效应,在低胃pH条件下仅达到平均AUC的37%。在高pH条件下,ASD片优于Calquence胶囊,平均AUC高出2.4倍。这些结果表明ASD片克服了ARA效应,达到了Calquence的规定性能(例如平均AUC)(11)。


而且,体内实验结果与CTD设备的体外溶解测试结果一致,也就是:低胃pH值下,ASD片剂的性能和Calquence胶囊类似,ASD片剂能减轻ARA效应;高胃pH值下,ASD片剂比Calquence胶囊拥有更卓越的性能。

结论


在比格犬空腹时,ASD片被证明可以克服口服肿瘤药物Calquence胶囊的ARA效应(即pH效应),且单位剂量减少了60%。ASD片剂在低pH和高pH条件下保持了差别不大的平均AUC,而Calquence胶囊的AUC则降低63%。


在高胃pH条件下,即存在ARA条件时,比格犬的平均AUC在统计学上有所不同。这一结果表明,ASD片在改善患者方便性、依从性和疗效方面是Calquence胶囊的一个有前途的替代品。ASD片剂不仅可以让患者在服用阿卡替尼的同时(或不同时)服用高浓度ARA处方,而且由于ASD片剂体积较小,可促进吞咽。


此外,ASD和ASD片剂在实现/延长产品的保质期方面显示出良好的潜力,并且可以使用可放大的喷雾干燥和压片工艺,具有良好的可制造性。这些都表明它有希望成为一款强大的商业药品。


ASD剂型可通过增加溶解度和改善口服生物利用度,来提高患者服用各种难溶性药物的疗效、方便性和依从性。与Calquence胶囊一样,许多口服肿瘤药物和弱碱药物都显示出因ARA导致的临床DDi风险,我们都可以通过使用ASD来改善药物在高pH下的溶解性(3,12),来克服这一挑战。


口服肿瘤领域普遍存在的其他困难,包括血浆暴露、食物-药物相互作用的差异(5),就像ARA挑战一样,当难溶性是罪魁祸首时,这些挑战都可以通过ASD来解决。


对药物产品的理解和生理特性的知识,再结合in silico和in vitro工具,可以确定出哪些药物能从ASD中受益,并设计出可靠的ASD药物产品。不管是从口服肿瘤学的趋势,还是从当前ASD研究的火热进展来看,ASD已经成熟,已具有创造新的、有效的口服药物和改进市场上已有药物的潜力。


摘自/In-Vivo Demonstration of Enhanced Bioavailability of Acalabrutinib ASD Tablets


来源:荣格-《国际医药商情》


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