如何突破生物工艺中：一次性系统和传统传感器之间的壁垒

作者：James Xiao，CPC亚太区生物工艺业务发展经理；Pamela Yin, CPC应用发展经理

关键工艺参数，如pH 值、溶解氧含量、电容和生物量等，是生物制药工艺中最有可能影响产品质量的重要变量，因此必须在每一个生产环节都严格监控。

Ÿ 在重组蛋白的生产中，细胞培育扩增和生产步骤需要持续的实时监控。任何与历史数据的偏差都可能对细胞培育和随后的产率造成不良影响，乃至于影响药物的总体安全和效用。

Ÿ 在培养基或者缓冲液配制中，pH值和含盐量对生产结果非常重，因此要需要持续测量溶液的传导性以维持离子强度。

传统传感器与一次性传感器的对比

随着一次性（SU）技术在生物行业中获得广泛采用，SU 传感器也逐渐被运用于测量关键工艺参数。由于不再需要高压灭菌、校准或电极维护，SU 传感器具有很大的便利性。

但这一技术仍在不断发展，很多制造商还需依赖传统电极的稳定性、可靠性和可重复使用性。SU 电极的缺点在时间较长的制造过程中较为明显，还可能出现“开袋即失效”的情况，因此制造商依然会将传统传感器作为备用。

Ÿ SU 传感器通常无法仅通过一个传感器来覆盖所有的测量范围，必须使用两个或以上。

Ÿ SU传感器的设置通常在工厂中完成，无法在实际使用前对其进行校准。

Ÿ 在对接入SU传感器的SUS进行伽马射线消毒时，伽马射线可能会影响传感器的精准度。

Ÿ SU电极有可能缩短SU袋子的有效期，如果没有在有效期内使用，会导致价格昂贵的SU袋子被浪费。

相比之下，传统传感器拥有数十年的数据作为强大后盾，是测量关键工艺参数的可靠工具。它们可以兼容不锈钢和一次性系统，具有更宽的测量范围，可以重复使用，从而降低长期运营成本。

电极组装件和高压灭菌架

来源：Thermo Fisher Scientific 

安全电极套

来源：Cytiva 

当然，传统传感器也有其局限性。当在一次性系统中使用传统传感器时，需先在封闭系统内进行高压灭菌，然后通过无菌连接器来保护传感器和反应器在连接过程中不受污染。

这种方法可能会带来的问题包括：

Ÿ 培养基可能会泄漏而回流到电极套；

Ÿ 电极重量所造成的的侧面负荷可能会导致密封件变形，使无菌隔离组件遭到破坏；

Ÿ 电极系统的错误组装也有可能造成重大的产品损失，组装的步骤和零件越多，操作员出错的几率越大。

传统无菌连接器+电极组装件的缺陷

克服传统传感器的缺陷

SU 传感器必须进一步改进才能满足行业对稳定性、可靠性和精度的需求。对于在一次性系统中使用传统传感器的制造商来说，需要在各种部件和工艺之间建立安全、可靠、无泄漏的连接。SU 连接器是防护措施的第一关和最后一关：即使是最好的袋子、过滤器和软管，都需要靠稳定的连接器来保护薄弱的连接点。

具备以下设计的连接器能更好地满足制造商所需的安全性、便捷性和有效性：

1. 没有多余的繁琐步骤，使用简单稳定的连接方法快速建立连接，且不需要外部卡夹或其他密封机制来保持无菌连接

无菌电极的安装步骤

1：将无菌连接器与SUT上相匹配的连接器进行连接

2：将电极连接到 SUT

3：拉出膜片并对齐波纹管内的电极

4：推入电极完成无菌插入

2. 在无菌连接器的两个半侧上使用稳定的压缩密封，只需把他们按压到一起来形成密封连接。密封件能够适配传统 12 毫米外径的可高压灭菌和可重复用的电极，由此确保紧密连接，防止培养基泄漏。

3. 连接器的密封机制必须安全稳定。又小又薄的O型环可能会从连接器中滚出，或者在拉动拉片时滚入流体通路。连接器需使用更大、更强的垫圈，使其不易滚出，同时避免发生侧面负荷。

CPC AseptiQuik 连接器/电极组装件

4. 为了保证质量，连接器要在连接状态下承受朝四个方向施加的25磅重量，随后再对整个系统进行5-75PSI的测试，确保即使在侧面负荷的情况下也不会发生泄漏。

对 AseptiQuik G 进行极端侧面负荷测试

5. 更短的连接器可以适配更短的电极。

6. 所有连接器都需具备激光打印的部件号、批次号和二维码，无论连接到哪种袋子或生物反应器都可确保100%的产品可追溯性。二维码时可向用户提供制造日期、产品规格、最佳实践指南和验证指南等信息。

随着SUT 的开发和采用范围不断扩大，生物工艺越来越需要实时、持续的测量和监控。为了获取准确的测量结果和保护昂贵药品的制造，我们必须确保传感器与SUT之间安全、无泄漏的连接。

参考资料：

Annarelli, D.C. and Huang, J. 2017. “Supplement: Single Use Sensors in Continuous BioProcessing”. Genetic Engineering News, 37.(16). September 15, 2017.

Langer, E. 2013. “Single Use Bioprocessing Sensor Improvement Is in Need”. Clinical Leader. April 26, 2013.

Diehi, B.H. et al. 2015. “A Biopharmaceutical Industry Perspective on Single-Use Sensors for Biological Process Applications”. BioPharm International, 28 (4).