利用凝聚作用拓展原料药解决方案

微囊化（microencapsulation）包括一系列复杂的药物递送方法，将活性成分包裹在保护性的聚合物材料中。药品开发商通常使用这种技术来保护敏感的原料药，用于味觉掩蔽，或控制活性物质的释放。各种微胶囊技术被广泛用于制药业，包括流化床涂层、喷雾干燥、溶剂蒸发等等。然而，有一种方法——凝聚法——为那些对处理具有挑战性和或苦味分子感兴趣的开发商提供了一些独特的好处，可以管理产品的生命周期，甚至加速开发时间。

什么是凝聚？

凝聚是一种物理化学相分离过程，其中聚合物或聚合物的混合物作为液相从液体载体相中分出，形成固体外衣或包裹基质(即药物活性物)。这可以通过在水介质或有机溶剂介质中对核心材料进行微囊化来实现。

一项专利技术，Adare Microcaps® （微胶囊）平台，是一种特别通用的均匀和精确封装药物颗粒的方法。该平台包括两种主要的凝固方法，其中第一种是热相分离过程。这种方法使用环己烷和乙基纤维素，其方式是利用乙基纤维素在环己烷-乙基纤维素溶液中受热溶解的能力。冷却后，沉淀出来并从溶液中分离出微小的颗粒，随后附着在药物颗粒的表面，形成一个均匀的屏障膜。一旦溶剂被除去，可以得到一种自由流动的粉末，其中含有微囊化的API，细小至75微米。

这种凝聚技术可用于包封几乎所有的水溶性和大多数水不溶性微粒。

布洛芬的针状结构很容易用 Adare 的微胶囊平台进行封装

无论是液滴还是固体颗粒，基材的均匀包覆也可以通过另一种微胶囊凝聚技术来实现，该技术利用的是水性工艺。水性工艺显然对大多数水溶性差的化合物的微囊化很有用。这种类型的工艺与有机溶剂微囊化相似，只是使用的是水基液相。在这个过程中，聚合物根据热量、pH值或其他方法从溶液中被淘汰。适用于 这种工艺的聚合物的案例包括明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。

微胶囊的优势及案例

许多药物开发商，从成熟的大型制药公司到微小的虚拟公司，都被微胶囊平台吸引。事实上，市场上有许多产品利用了这种不太为人所知或 “奇特” 的凝聚方法。以下是微胶囊平台所提供的独特案例，以及这种凝聚方法极大地有利于药物开发项目的一些现实场景。

灵活性和流畅性

微胶囊凝聚的一个优点是，它是一个反应器式的生产过程，将预期的颗粒(例如原料药)悬浮在液体介质中。与流化床包衣和其他机械工艺不同，连续半硬质膜可以包覆和包裹任何形状或大小的颗粒，即使在凝聚后处理时使用小尺寸的均匀圆形颗粒。

凝固过程可用于不同的颗粒形状。上面和下面是API 颗粒，都是不规则的大小和形状。薄薄
的透明外层是Adare 的微胶囊平台涂层

例如，由于密度和其他方面的挑战，流化床工艺的流体动力学不适合用于包覆非常小的颗粒。相反，通过这种凝聚过程，来自非常小的、通过非常大的原料药(1,000μm) 进行微粉化的原料药颗粒都可以管理，从而产生聚集体或单颗粒微胶囊。

此外，微胶囊工艺适用于处理多种活性产品——甚至是那些在组合配方中会有其他反应的产品。微胶囊凝聚可以用来分别微胶囊化一个以上的原料药颗粒，从而最大限度地减少不相容的原料药的接触。非反应性的原料药可以一起放入微囊罐中，并封装在同一个连续的膜中。

微胶囊凝聚工艺在其他重要方面也很灵活。与一些微胶囊工艺不同，微胶囊凝聚平台适用于包衣困难或不规则形状的颗粒，如流动性差的针状颗粒，以形成单个或自由流动的包衣颗粒团块。这是在微囊化过程中实现的，因为与在流化床中喷涂涂层相比，药物颗粒在涂层过程中悬浮在液体介质中。从历史看，在针状颗粒上实现一致的微囊化包衣是非常困难的，因为针状颗粒往往会破裂并产生更小的颗粒。通过其他方式(如流化床喷涂)处理这些颗粒的结果是粉末的流动性非常差。相反，通过微胶囊工艺产生的粉末具有很好的流动性能，即使有其他不理想的颗粒形状。

案例：改善粉末的流动性;转换剂型

一位客户向Adare寻求帮助，以改善其粉末的流动性，该粉末是作为儿科制剂使用的。该原料药对开发者来说是一个挑战，因为它的颗粒非常小、针状、味苦、而且需要按重量给药。

Adare团队决定对原料药进行联合加工，并使用微胶囊凝聚工艺对颗粒进行封装。这种技术的结合不仅改善了流动性，而且还起到了味觉掩蔽的技术。此外，由于生产过程和产生的粉末非常一致，客户能够向监管机构展示数据，表明该儿科产品可以根据儿童的体重安全、准确地用刻度勺进行计量。

改善现有的配方，加强知识产权

前面的例子涉及到微胶囊的另一个重要用途:为新型剂型掩盖极苦的化合物的味道。包衣作为原料药和味蕾 之间的屏障，创造了一个更令人愉快的口感，并消除了任何不愉快的后味。这为把传统的片剂形式变成另一种给药形式提供了机会， 例如小袋或口腔崩解片(ODT)。关于ODT，微胶囊在保持足够的味道掩盖的同时，也是坚固和可压缩的 。

此外，利用这项技术可以很容易地在新的或现有的原料药上实现控释和缓释，这是专利延伸和产品组合生命周期管理的一个重要工具。由于该工艺非常独特，其他人很难复制，因此从知识产权(IP)的角度来看是具有优势的。

案例：从药片到分散包

一家大型制药公司的一个已经取得重大市场成功的过敏症产品，希望通过为儿科市场创造一种新的延迟释放、方便病人的给药方式来延长该产品的生命周期。然而，该化合物味苦，尽管已经用原料药尝试了一些掩味技术，但病人的反馈表明它需要改进。

Adare应用其微胶囊技术在苦味颗粒(15% w/w乙基纤维素)周围形成均匀的涂层，并开发出一种由极小的味觉掩盖颗粒(~100 μm)组成的粉末。该团队还提供了对病人友好的替代剂型的选择，客户决定在口服分散的干糖浆配方中使用袋装微胶囊粉末。

凭借其强大的内部分析测试能力，Adare团队将新配方的时间释放与现有的缓释片进行了比较，发现原料药的释放时间是相当的。

 
由于开发时间很短，客户很快就推出了他们的新儿科配方，并能够为其成分和工艺增加知识产权。

压缩开发时间

微胶囊平台的灵活性与Adare团队的专业知识相结合，意味着开发人员通常花较少的时间来解决CMC问题，如含量均匀性、颗粒大小和形态参数的影响。根据客户的需求，客户可以在几周内完成涉及微胶囊凝聚过程的小规模可行性工作。

Adare还能快速扩大材料规模，因为其能力广泛，项目可以从100克的研发批次转移到1000公斤的商业批次，而无需耗费时间的技术转移。

案例：快速  数十种活性物质已经成功地扩大到商业规模。工艺流程经常在意大利佩萨诺的Adare姊妹工厂中来回转移。研发和制造团队在转移过程中密切联系，以避免多余的工作、时间表延误、数据、信息丢失以及其他技术转移过程中典型问题。

协同处理

微胶囊可以与其他加工技术相结合，以扩大对具有挑战性的原料药的给药选择，或增加更好的工艺控制，在其他加工之前，以所需的方式设计颗粒的步骤。例如，可以依次使用微胶囊凝聚工艺和流化床包衣技术，或以相反的顺序来实现所需的颗粒。

Adare团队经常使用微胶囊凝聚工艺作为创造新产品的基础。用微胶囊凝平台设计颗粒，再利用其他专利技术，如Diffucaps®定制释放技术等。

案例：工具组合  Adare的科学家将他们的专业知识应用于一个客户的原料药，其颗粒非常小，流动性极差。该分子对水分非常敏感，在水中很容易降解。

Adare的解决方案涉及到材料的共同加工，首先在非水、非溶剂的挤压过程中制造颗粒，然后使用微胶囊凝聚系统对颗粒进行微胶囊化和味觉掩蔽。有机相的微胶囊凝聚系统是封装这种对水分敏感的原料药的理想选择，因为该过程不涉及水或像其他涂层或造粒过程那样的溶剂中的任何水浓度。

 
环境友好，在微胶囊凝聚工艺中使用有机溶剂是非常环保的，比其他燃烧溶剂的工艺更有效，更经济。使用微胶囊凝聚方法，溶剂可以被回收，重新蒸馏，并(在测试和释放后)重新用于随后的批次。

作者：Adare Pharma Solutions研发配方高级经理Craig Kramer 及研发部高级主管Jin-Wang Lai, PhD
翻译：John Xie

来源：荣格-《国际医药商情》

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