糖分伪装被揭开：新抗体疗法或能重启胰腺癌免疫反应

胰腺癌细胞表面覆盖着一层特殊的糖分子“伪装”。《国际医药商情》了解到，近期美国西北大学医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）发布的一项新研究，为胰腺癌免疫治疗带来了新的可能。

 

这项历时 6 年的研究成果已于 11 月 3 日发表在《癌症研究》（Cancer Research）期刊上。研究团队由西北大学范伯格医学院感染疾病部门副教授 Mohamed Abdel-Mohsen 领导，首次揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）利用糖基化修饰实现免疫逃逸的完整通路。

 

 

 

Part 1

糖基化蛋白成为肿瘤“保护伞”

 

胰腺癌是致死率最高的癌症之一，五年生存率仅为 13%。临床上，这类肿瘤往往在晚期才被诊断出来，且对其他癌症有效的免疫疗法在胰腺癌治疗中效果有限。研究团队注意到，胰腺肿瘤微环境中的免疫反应异常抑制，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）呈现免疫抑制表型，吞噬活性受损。

 

Abdel-Mohsen 的团队发现，胰腺肿瘤劫持了健康细胞的一套天然安全系统。正常情况下，健康细胞会在表面表达一种叫做唾液酸的糖分子，向免疫系统发出“别伤害我”的信号。研究显示，胰腺肿瘤细胞将同样的糖分子装载到表面蛋白整合素 α3β1 上。这层糖衣使得该蛋白能够与免疫细胞上的感受器 Siglec-10 结合，发出虚假的"停止攻击"信号。

 

图：研究资深作者 Mohamed Abdel-Mohsen 在芝加哥西北大学范伯格医学院的实验室中

 

具体而言，研究团队确认整合素 α3β1（由 ITGA3 和 ITGB1 亚基组成）是 Siglec-10 的唾液酸化糖蛋白配体。Siglec-10 是一种抑制性糖免疫检查点受体，在胰腺癌的肿瘤相关巨噬细胞上高表达。当 TAM 上的 Siglec-10 与 PDAC 细胞上的整合素 α3β1 相互作用时，巨噬细胞介导的吞噬作用被抑制，从而促进肿瘤的免疫逃逸。

 

 

Part 2

单克隆抗体重启免疫攻击

 

在发现这一新型隐藏机制后，西北大学的科学家们开发了能够阻断该机制的单克隆抗体。实验室测试和两种动物模型的结果显示，使用这些抗体后，免疫细胞被唤醒并开始吞噬癌细胞。接受治疗的小鼠体内肿瘤生长速度明显慢于未治疗对照组。

 

研究数据表明，使用单克隆抗体破坏 Siglec-10 相互作用后，巨噬细胞对 PDAC 细胞的吞噬作用显著增强，并且减轻了骨髓细胞介导的 T 细胞增殖和激活抑制作用。在移植了人类巨噬细胞的异种移植小鼠模型和人 Siglec-10 转基因小鼠模型中，靶向 Siglec-10 的单克隆抗体均减少了 PDAC 的生长。

 

图：研究作者 Abdel-Mohsen 和 Pratima Saini 在芝加哥西北大学范伯格医学院 Abdel-Mohsen 的实验室工作

 

制备这些抗体并非易事。Abdel-Mohsen 表示，制作抗体时，需要测试杂交瘤细胞——即产生抗体的细胞。筛选了数千个细胞后，研究人员才找到有效的那一个。

 

 

Part 3

向临床转化迈进

 

研究团队现阶段的目标是将该抗体与现有的化疗和免疫疗法相结合。Abdel-Mohsen 指出，有充分的科学依据相信，联合疗法将帮助我们达到最终目标：完全缓解。“我们不只想要 40% 的肿瘤缩小或减缓生长速度，我们想要完全清除癌症。”

 

目前，该团队正在优化抗体以适用于人体，并向早期安全性和剂量研究阶段推进。同时，他们正在测试抗体与化疗和免疫疗法的联合应用，并开发配套的诊断检测方法，以识别哪些患者的肿瘤依赖这一糖基化通路，从而实现精准治疗。

 

 

Abdel-Mohsen 估计，如果进展顺利，这种疗法可能在大约 5 年后提供给患者使用。

 

除了胰腺癌，这一发现可能具有更广泛的意义。研究团队正在探索同样的糖衣伪装技巧是否出现在其他难以治疗的癌症（如胶质母细胞瘤）以及免疫系统被误导的非癌症疾病中。

 

Abdel-Mohsen 的实验室专注于糖免疫学这一新兴领域，研究糖分子如何调节免疫系统。他表示：“我们只是触及了这个领域的表面。在西北大学，我们有能力将这些基于糖分子的见解转化为癌症、传染病和衰老相关疾病的真正治疗方法。”

 

这项研究的意义在于，胰腺肿瘤细胞利用整合素 α3β1 与骨髓细胞上的免疫抑制检查点受体 Siglec-10 相互作用来驱动免疫逃逸，而通过抗体介导的 Siglec-10 阻断可以恢复抗肿瘤免疫力。

 

对于制药产业而言，这一发现为开发针对胰腺癌的新型免疫疗法提供了明确的靶点和作用机制，特别是在检查点抑制剂领域开辟了糖免疫检查点这一新方向。

 

 

参考资料：

Therapy reawakens immune system to fight pancreatic cancer  - Northwestern

Saini, P., Mirji, G., Islam, S. S., Simons, L. M., Bhat, S. A., Bonfanti, A. P., ... & Abdel-Mohsen, M. (2025). Targeting Interactions Between Siglec-10 and α3β1 Integrin Enhances Macrophage-Mediated Phagocytosis of Pancreatic Cancer. Cancer Research, OF1-OF17.

 

 

来源：国际医药商情

作者：John Xie