药物递送更高效？DNA 水凝胶设计简化

在药物递送系统研究领域，水凝胶因其优异的生物相容性和可控制的药物释放特性而备受关注。日本东京理科大学的研究团队最近在 DNA 水凝胶技术上取得重要突破，他们开发出一种仅需两条寡聚核苷酸就能形成的 Takumi 形 DNA 纳米结构水凝胶，显著简化了制备过程，同时保持了良好的药物递送效果。

 

国际医药商情了解到，研究团队通过系统优化 DNA 纳米结构的设计，成功将形成水凝胶所需的核苷酸总数从此前的 480 个（12 条 40 碱基长的寡聚核苷酸）降至仅需 68 个（2 条 34 碱基长的寡聚核苷酸）。这一进展大幅降低了制备成本，简化了设计复杂度，为 DNA 水凝胶在临床应用中的推广扫除了一些重要障碍。该研究成果已发表在 2025 年 1 月出版的《Journal of Controlled Release》杂志上。

 

 

Part 1

微型化的 DNA 纳米结构

 

研究团队表示，其的目标是通过微型化和优化 DNA 纳米结构，用更少的核酸就能形成稳定的 DNA 水凝胶。

 

该新型水凝胶在动物实验中展现出优异的滞留性能和药物缓释效果。

 

相比传统的 DNA 水凝胶制备方法，新型 Takumi 形 DNA 结构的制备过程也更加简单高效。研究表明，每条寡聚核苷酸都由一段 8-18 个核苷酸长的回文序列茎部和两端各带有一段黏性末端组成，中间以胸腺嘧啶（T）作为间隔。通过回文序列可以自发形成二聚体，研究人员根据茎部和黏性末端的核苷酸数量对其进行命名。例如，14s-（T-10c）2 表示该寡聚核苷酸具有 14 个核苷酸长的茎部，两端各有 10 个核苷酸长的黏性末端。

 

为了找到最佳的分子设计方案，研究团队对不同长度的寡聚核苷酸进行了系统性研究，重点考察了结构特性与水凝胶性能之间的关系，特别关注其体内滞留能力。

 

研究发现，水凝胶的熔点和稳定性与茎部和黏性末端的长度密切相关。实验数据显示，当茎部长度达到或超过 12 个核苷酸时，可以有效形成水凝胶单元，这表明 12 个核苷酸长的茎部已足够支持单元的形成。同样，当黏性末端达到 10 个核苷酸长度时，也展现出有效的杂交和相互作用能力。

 

通过调节黏性末端的长度，团队观察到富含鸟嘌呤-胞嘧啶（GC）的 10 个核苷酸长黏性末端具有更好的热稳定性和储能模量。最终优化的 12s-（T-10c）2-ODN 结构在小鼠体内展现出最佳的滞留性能，该结构仅需要两条各 34 个碱基长的寡聚核苷酸就能形成水凝胶，相比之前需要 12 条不同的 40 个碱基长寡聚核苷酸的六足 DNA 水凝胶，在材料用量上实现了显著降低。

 

 

Part 2

药物递送效果

 

Takumi 形 DNA 水凝胶在药物递送方面展现出的优异性能。

 

研究人员将抗肿瘤药物阿霉素（doxorubicin）整合到由 12s-（T-10c）2-ODN 形成的 DNA 水凝胶中进行体内实验。结果显示，注射后水凝胶在注射部位能持续存在至少 168 小时，通过持续释放阿霉素在小鼠体内产生了显著的抗肿瘤效果。这种长效滞留特性不仅有助于维持药物的治疗浓度，还可能降低全身给药的副作用。

 

优化后的 DNA 水凝胶在小鼠体内给药后表现出比六足 DNA 水凝胶更持久的滞留时间，充分证明了其作为生物活性物质递送系统的应用潜力。这种水凝胶还可能诱导靶向免疫应答，使其有望成为一种高效的抗原递送系统。

 

 

Part 3

转化前景

 

这项研究创新性地简化了 DNA 水凝胶的制备工艺，为解决当前 DNA 水凝胶技术面临的几个关键挑战提供了新思路。

 

首先是成本问题。DNA 合成的成本与所需核苷酸数量直接相关，Takumi 形结构将所需核苷酸总数减少了 85% 以上，材料用量降低必将带来制备成本的大幅下降，有助于推动相关产品的产业化进程。

 

其次是安全性问题。传统的 DNA 连接酶介导的水凝胶存在潜在的过敏反应风险，而自组装形成的水凝胶避免了外源酶的使用，从根本上降低了免疫原性风险。另外，所需 DNA 序列的减少也降低了发生脱靶效应的概率。

 

第三是操作便利性。复杂的给药程序一直是限制 DNA 水凝胶临床应用的重要因素之一，新型水凝胶可以以注射剂形式给药，在注射部位自发重组形成凝胶，极大地简化了给药流程，提高了临床实用性。

 

新研究还为 DNA 水凝胶在靶向免疫治疗领域开辟了新的应用前景。Takumi 形 DNA 水凝胶具有诱导靶向免疫应答的潜力，可以作为普通药物的递送载体，或可能成为新型疫苗佐剂或免疫治疗递送系统的重要组成部分。

 

 

参考文献：

Jin, J., Kusamori, K., Tanifuji, T., Yamagata, Y., Itakura, S., & Nishikawa, M. (2025). Biocompatible DNA hydrogel composed of minimized Takumi-shaped DNA nanostructure exhibits sustained retention after in vivo administration. Journal of Controlled Release, 377, 704-715.

 

综合编译：John Xie