外泌体是美容营销泡沫，还是抗衰、生物医疗新希望？

“一种神奇的疗法！”“开启青春之泉！”“改善皮肤健康的最新前沿技术！”……

 

近期，化妆品市场上，“外泌体”（exosome）似乎正在掀起一股热潮，讨论度不低。此类产品被吹捧为一种抗衰老的“神奇疗法”，声称能解决从皮肤老化到帕金森、阿尔茨海默等神经系统疾病的广泛问题。在短短几年间，外泌体从一个鲜为人知的实验室术语，迅速成为美容市场的“新宠”。

 

然而，外泌体热议之际，不少监管部门和科研机构都发出了警示……

 

 

 

 

 

“外泌体几乎成了一种‘万能药’，无论什么问题都拿它说事。风险往往被低估，效果却被夸大。” 美国加州大学欧文分校的生物伦理学家和公共卫生研究员 Leigh Turner 指出来外泌体的问题。根据他的研究，2016 年时美国几乎没有诊所提供外泌体疗法，而到 2021 年，仅美国就有约 100 家诊所提供该项服务。

 

此外，英国剑桥大学的研究员 James Edgar 也表示：“我们还不完全知道这些颗粒与其他细胞接触后会去往何处、是否会被那个细胞吸收——基本上来说，一切都还是谜。”

 

而根据中国的国家药监局的相关规定，目前《已使用化妆品原料目录》中并未收录含有“外泌体”的化妆品原料，国家药监局未注册或者备案任何“外泌体”相关的化妆品原料。

 

值得注意的是，一些商家宣称产品中含有“动物外泌体”，其产品配方中实际对应的成分为“（动物）脐带提取物”，然而“（动物）脐带提取物”实际上并不能等同于“外泌体”，不少专家指出这是一种引人误解的描述，应予以禁止。

 

 

Part 1

外泌体：正在被揭开面纱的“神秘颗粒”

 

从技术角度来说，外泌体属于细胞外囊泡（Extracellular vesicle，EVs），是细胞分泌的双层脂质结构小泡。这些微小颗粒的直径约为 20-200 纳米，或包含了蛋白质、脂质、多糖及 RNA 等物质。不同的外泌体在成分上有细微差别，体现了细胞对外泌体的精密控制。

 

外泌体的发现历程就存在不少波折。

 

在 1980 年代“外泌体”这一术语被引入之前，这类如今被认为是外泌体的微小颗粒曾被称为“血小板尘埃”或“基质囊泡”。

 

起初，科学家们认为外泌体的作用仅仅类似于“垃圾袋”，用于将废物运出细胞。但 1996 年的研究提出了一个振奋人心的发现——外泌体可能在细胞间传递信号，帮助细胞之间进行交流。

 

举例来说，当一个细胞即将凋亡时，或许可以通过外泌体向周围细胞发出信号，让它们有机会产生更多保护性物质，以免自己遭遇同样的命运。而在癌症研究中发现，癌细胞则可能利用外泌体向其他细胞发送信号，诱导它们支持肿瘤的生长。不过，具体传递的信号内容目前还不完全清楚。

 

图 ：细胞分泌细胞外囊泡的示意图，微囊泡直接从质膜上分泌，凋亡体从正在凋亡的细胞中分泌，而外泌体的分泌则要经过一个复杂的过程，包括内质体和多囊体的外泌，最终将 30-150 纳米的外泌体释放到细胞外空间

 

细胞生物学家普遍认为外泌体内含有蛋白质、脂类和细胞代谢产生的其他分子。一些科学家认为它们还含有 DNA 和 RNA，但并非所有人都对此深信不疑。

 

虽然早在 1970 年代就有了外泌体的图片，但至今甚至不确定它们的确切形状。目前，美国休斯顿 MD 安德森癌症中心的 Raghu Kalluri 及其团队正研究外泌体的形状，以确定它们到底是圆形、椭圆形，还是杆状。

 

更令人困惑的是，细胞生物学家并不清楚究竟是什么触发了外泌体的释放。

 

已知大多数细胞会以相对稳定的速度释放外泌体，有些细胞释放量较大，而另一些细胞则释放较少。比如，免疫细胞释放的外泌体数量比癌细胞多。但为什么会这样，科学家们目前仍无法解释。

 

从根本上来说，科学界对外泌体的了解还远远不够。

 

 

Part 2

全球谨慎对待，中国也不例外

 

针对干细胞外泌体在化妆品中应用的问题，世界主要化妆品生产国家和地区均对人源物质用于化妆品持谨慎态度。

 

在欧盟，化妆品法规 Regulation on Cosmetic Products（第1223/2009 号）中的禁用物质列表收录了人源细胞、组织或产品。

 

 

在日本，其生物由来原料基准规定了化妆品禁用人胎盘等组织的提取物，在使用人的血液、尿液等来源原料时，应开展细菌、病毒检测以确保原料安全无毒。

 

在韩国，化妆品安全标准等相关规定将人体细胞、组织及其培养液、人胎盘来源物质列为禁用原料。

 

 

在美国，食品药品监督管理局（FDA）的立场同样明确。FDA 强调：目前尚未批准任何外泌体产品。用于治疗人类疾病和病症的外泌体根据《公共卫生服务法》和《联邦食品药品和化妆品法》作为药品和生物制品进行监管，并须接受上市前审查和批准。

 

 

FDA 警告，一些诊所用未经证实的宣传欺骗患者，声称这些产品具有预防、治疗或治愈各种疾病或病症的潜力，违背药品和生物制品的监管规定。在 FDA 审查程序之外提供这些产品的诊所正在利用患者，将被视为藐视联邦法规。

 

 

此外，美国 FDA 还建议，对于考虑使用外泌体产品治疗的患者，也应询问 FDA 是否审查了该治疗，要求临床研究人员提供 FDA 颁发的临床试验新药申请（IND）编号，患者应有机会查看 FDA 确认 IND 的通知，在接受治疗之前询问这些信息，与个人医疗保健提供者进行跟进以确认这些信息等。

 

在中国，根据《化妆品监督管理条例》，化妆品是指以涂擦、喷洒或者其他类似方法，施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，以清洁、保护、美化、修饰为目的的日用化学工业产品。如果将外泌体用于注射疗法，那么仅从使用方式及使用部位上来看，便与《条例》中化妆品的定义相悖，并不属于化妆品的范畴。

 

从原料层面来看，2021 年修订发布的《已使用化妆品原料目录》中，未收录含有“外泌体“的化妆品原料。目前，国家药监局未注册或者备案任何"外泌体"相关的化妆品原料。

 

值得注意的是，在《已使用化妆品原料目录》中，虽然收录了（动物）脐带提取物，但一些商家宣称化妆品中含有“动物外泌体”，其产品配方中实际对应的成分为“（动物）脐带提取物”，这是一种引人误解的描述，不少专家呼吁应予以禁止，因为“（动物）脐带提取物”并不是“外泌体”。

 

 

Part 3

未经证实的功效宣称

 

从质量安全角度来看，尽管外泌体在细胞实验中表现出一定的对衰老的调控能力以及皮肤组织修复能力，但其在临床实践及化妆品领域中的应用仍然面临许多挑战。

 

以目前的研究现状来看，主要存在几个问题——关于外泌体的研究主要是短期研究或小样本研究，缺乏长期的研究数据；不同细胞来源的外泌体在使用途径、剂量与频率、效果、安全性等方面有待进一步研究；缺乏外泌体量化生产工艺体系及合适的保存运输方式等。

 

理论上，外泌体应该比干细胞疗法更安全。

 

美国纽约哥伦比亚大学的 Ke Cheng 指出，细胞可以被看作“活的药物”，而外泌体则是由生物分子组成的非活性颗粒。外泌体比细胞更不容易引发免疫反应，并且由于它们无法复制，肿瘤形成的风险也较低。

 

然而，这并不意味着外泌体完全无风险。

 

外泌体的生产目前缺乏成熟的标准和监管。这给了公司充分的空间来采用不同的生产方式，也引发了对最佳和最安全方法的争议。

 

目前市面上有很多不同种类的外泌体，一些来自人体细胞，比如胎盘或脐带细胞；而有些则来自植物或动物。对于不同来源外泌体的安全性问题，业界尚存争议。

 

以鲑鱼精巢外泌体为例，一些销售商认为，鱼类外泌体比人类细胞或其他动物来源的外泌体更安全。他们认为使用鲑鱼外泌体可以避免使用人类或其他动物来源的产品，从而减少疾病传染的风险。

 

然而，也有专家对此表示怀疑，认为缺乏科学理由能证明这些生物来源更安全，因为通常来自其他动物的生物材料对患者风险更高，例如可能带来感染风险。

 

也有专家指出，人类细胞提取的外泌体仍然含有人体免疫系统识别为“异物”的分子，可能引发免疫反应。外泌体也可能携带细胞的废物，从而将原本应排出的物质带入接收者的细胞中。例如，它们可能传递含有过多生长因子受体的颗粒，如果另一细胞接收了这些受体，可能会导致生长因子受体过多，进而助长癌症的发生。

 

 

实验室研究中发现的外泌体对于皮肤的影响，仅仅表明其在此方面具有一定的应用潜力，但并不代表其已经可以广泛使用在化妆品生产中。消费者在面对化妆品市场上突然涌入的诸如“外泌体”等新产品时，应理性对待。

 

 

Part 4

科研前景不小，从美容到医疗的多维探索

 

不过尽管目前外泌体的应用存在诸多争议和挑战，但纵观近年来的研究，也可以发现外泌体在皮肤科学和医疗领域仍展现出令人期待的应用前景。特别是在实验室研究中，外泌体在多个治疗领域都显示出独特的潜力。

 

抗衰老：外泌体与皮肤衰老的关系是不少研究者们关注的重点之一。一些研究发现，干细胞外泌体能够减少皮肤细胞所受的辐射损害，维护皮肤屏障，且极有可能帮助恢复皮肤干细胞活力。在细胞实验层面，人类多能干细胞外泌体、人脂肪源性干细胞外泌体可以通过提高细胞胶原的表达，降低衰老相关酶的表达水平来达到对衰老的调节。具体来说，脂肪干细胞来源的培养基（ASC-CM）和骨髓干细胞来源（BMSC）外泌体，可以减少活性氧（ROS）与 TNF-α，同时增加 TGF-β，导致 MMP-1 和I型原胶原增加。这最终导致胶原蛋白合成增加、弹性改善、皱纹减少。

 

 

伤口愈合与组织修复：皮肤创面愈合分为四个阶段，分别为止血阶段、炎症阶段、增殖阶段和重塑阶段，而这些阶段的生物过程紧密协调，以确保皮肤能够正常发挥屏障功能，外泌体则有潜力在皮肤再生过程中均发挥了重要作用。一些研究显示，间充质干细胞外泌体可以通过多种途径调节巨噬细胞，从而控制炎症反应，加速伤口愈合过程。

 

 

毛发生长：在毛发生长领域，外泌体也展现出积极作用。有研究表明，来自脂肪来源的干细胞（ADSC）的外泌体对毛囊真皮乳头细胞（DPC）的增殖、迁移和毛发生长有积极作用。它能减少细胞凋亡，增加毛囊和真皮厚度。研究通过RNA测序发现，这一过程涉及 miR-22 和 TNF-α 的抑制，以及 Wnt/β-catenin 通路的激活。

 

皮肤疾病治疗：在特应性皮炎（AD）治疗方面，有研究显示 ADSC-外泌体可以通过增加神经酰胺和二氢神经酰胺的产生来减少炎症并促进皮肤屏障修复。这表明 ADSC-外泌体可能是 AD 的可行治疗选择，目前可用的治疗方法有限。

 

 

疤痕治疗：在疤痕治疗领域，脐带间充质干细胞（uMSC）来源的外泌体显示出独特优势。这些外泌体富含特定的 miR-21、miR-23a、miR-125b 和 miR-145。有研究发现，它们可以通过干扰 TGF-β2/SMAD2 通路抑制纤维化和疤痕形成。此外，富含 miR-21-3p 的外泌体可通过抑制 PTEN 和 SPRY1 加速上皮化、减少疤痕宽度并促进血管生成。

 

 

尽管这些研究成果令人振奋，但科学家们仍然保持谨慎态度。

 

从根本上来说，需要有科学证据来证明它真的有效，需要理解其中的基本原理，才会比较安全地应用于临床。

 

 

Part 5

结论与展望

 

化妆品行业在消费者对新产品和创新产品的需求的推动下不断发展。外泌体作为一种新兴技术，虽然已被确定为化妆品中潜在的新成分，但目前仍面临诸多挑战。

 

随着研究的深入，外泌体在伤口愈合、皮肤再生、抗衰老等领域的应用潜力正在被逐步揭示。然而，要实现这些潜力，仍需要更多的长期研究数据支持，特别是在使用途径、剂量与频率、效果和安全性等方面。此外，外泌体的量化生产工艺体系及合适的保存运输方式也有待建立。

 

面对市场上突然涌现的“外泌体”护肤产品，消费者需要保持理性态度。而行业也应该警惕，实验室研究中发现的外泌体效果，仅表明其具有一定的应用潜力，并不意味着其已经可以广泛应用于化妆品生产中。期待随着技术的不断发展和研究的深入，这一领域能在严格的监管框架下，形成规范的产业标准，真正造福消费者。

 

 

综合参考各国监管机构法规、文章及相关学术研究

来源：

作者：John Xie