双靶点药物研发的AI突破，制药领域的ChatGPT？

在当前创新药研发中，多靶点药物因其独特的多重药理作用，正日益受到药企的关注。传统的联合用药虽然也能达到作用于多个靶点的效果，但往往面临药物相互作用风险，且不同药物的代谢速率差异也为临床应用带来挑战。而能够通过单一分子实现多靶点作用的药物，无疑将为治疗复杂疾病提供更优方案……

德国波恩大学研究团队近日在《Cell Reports Physical Science》期刊发表重要研究成果，他们开发出一种一种基于 Transformer 架构的化学语言模型，能够预测具有双靶点特性的潜在药物分子结构，为多靶点药物开发开辟了新途径。

自 20 世纪 80 年代以来，“一药一靶点”范式在药物研发中一直占据主导地位。然而，随着系统生物学在药物研发中的应用，研究人员逐渐认识到许多复杂疾病，如肿瘤等，往往涉及多个信号通路和药理网络的异常。这种认识促使了多靶点药物概念的发展，并于 2006 年出现了多药理学（polypharmacology）理念。

波恩大学 Lamarr 机器学习和人工智能研究所生命科学 AI 部门负责人 Jürgen Bajorath 教授表示：“在制药研究中，由于这类药物具有多重药理作用特性，能够同时影响多个细胞内进程和信号转导通路，因此在某些疾病治疗中表现出特别显著的疗效，比如在抗肿瘤领域。”

传统上，多靶点药物的发现往往依赖于偶然性，如在生物筛选或靶点表征过程中的意外发现。在计算机辅助药物设计中，最常用的多靶点药物设计策略是通过合并或融合特定靶点的药效团，这种知识驱动的方法已有多种计算协议可供选择。然而，这种方法仍存在局限性。

研究团队开发的这一 AI 模型采用了类似 ChatGPT 的 Transformer 架构化学语言模型。

与处理自然语言的 ChatGPT 不同，该模型专门针对分子结构进行训练。研究人员使用了超过 7 万对分子数据进行模型训练，每对数据包含一个单靶点分子和一个双靶点分子的结构信息，这些信息以 SMILES 字符串的形式输入系统。通过这种方式，AI 系统逐步掌握了单靶点与双靶点化合物结构特征的关键差异。

更值得关注的是，研究团队通过创新性的交叉微调（Cross-fine-tuning）方法，使模型能够预测作用于功能完全不同的靶点对的新型分子。他们选择了六对来自不同蛋白质家族的靶点组合进行验证，包括乙酰胆碱酯酶（ACE）与单胺氧化酶 B（MOB）、JAK2 激酶与组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）等。微调后的模型在某些靶点对上取得了高达 63.6% 的重现率。

图：两个靶标蛋白的三维结构图：组蛋白去乙酰化酶 6（蓝色）和酪氨酸蛋白激酶 JAK2（红色），以及它们各自的选择性抑制剂，图中间的双重抑制剂可同时作用于这两种酶

该成果的第一作者 Sanjana Srinivasan 解释道，在初步训练后，他们使用数十对特殊训练数据对模型进行了进一步优化，使其能够针对特定的不同蛋白质类别组合进行分子设计。

“这个系统最引人注目的地方在于，它经常能提出化学家们一开始想不到的分子结构。”Bajorath 教授指出，“这种‘跳出框架’的设计思路，可能为制药研发带来全新的灵感和创新方向。”

值得一提的是，模型生成的化合物在合成可及性评分（SA Score）方面表现良好，中位数为 2.7，低于现有双靶点药物的 3.9，这意味着这些候选化合物可能更容易合成。

这项研究成果展示了 AI 技术在药物研发领域的巨大潜力，特别是在解决复杂的多靶点药物设计问题上。

随着人工智能技术在制药领域的持续深入应用，有理由期待，更多的创新方法将能够加速新药研发进程，特别是在复杂疾病的治疗方案开发方面带来新的突破。

参考文献：

Srinivasan, S., & Bajorath, J. (2024). Generation of dual-target compounds using a transformer chemical language model. Cell Reports Physical Science.

作者：John Xie