一种蛋白被发现在衰老过程中发挥重要作用

近日，匹兹堡大学和 UPMC 老龄化研究所的谭小军博士团队在《Molecular Cell》期刊发表了一份研究报告，揭示了一种名为 STING （stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激器）的蛋白质在细胞应激清除和细胞存活中的重要作用……

 

STING 蛋白因其在抗病毒信号通路中的调控作用广为人知，但该研究首次发现，STING不仅调控炎症反应，还具有保护细胞免受应激和损伤的功能。这一发现为未来的抗衰老治疗开辟了新的可能性。

 

 

 

Part 1

STING 蛋白的双重功能

 

研究人员解释道，STING 的双重功能对于细胞健康至关重要。

 

一方面，STING 激活后会协调炎症反应来应对威胁，如细胞应激、感染、癌症等。

 

另一方面，STING 还能通过启动自噬过程，帮助细胞清除受损物质。这两项功能的平衡，对于维持细胞健康和延缓衰老具有深远影响。

 

正常情况下，DNA 被封装在细胞核和线粒体中。当 DNA 泄露到细胞质（cytosol）中时，往往表明细胞受到损伤。STING 正是这一过程中发挥作用的重要信号通路。

 

尽管短暂的 STING 介导的炎症反应对于维持细胞健康至关重要，但长期过度激活 STING 通路则与神经退行性疾病、正常衰老等密切相关。因此，如何在避免慢性炎症的同时保留 STING 的保护性功能，成为抗衰老治疗中的一个关键问题。

 

 

 

Part 2

自噬与健康衰老

 

在进一步的研究中，研究团队发现，STING 激活后，两个转录因子 TFEB 和 TFE3 被输送到细胞核中，激活相关基因，进而促进溶酶体的产生。溶酶体是自噬过程的核心器官，负责清除受损细胞物质，相当于细胞的“清洁工”。

 

自噬与溶酶体功能密切相关，并被广泛认为与延缓衰老、维持健康寿命（healthspan）息息相关。这表明 STING 在自噬中的新发现或许是细胞维持质量控制、清除异常物质和应对应激的重要古老机制，甚至可能早于 STING 在炎症反应中的作用，这一功能在动物界中广泛存在。

 

 

Part 3

重新审视抗衰老治疗策略

 

目前，针对 STING 的阻断疗法正在开发，用于应对与衰老相关的疾病。

 

然而，研究人员认为，这一策略可能需要重新考量。因为阻断 STING 的同时，也会抑制其促进自噬和溶酶体功能的能力。

 

研究人员建议，未来的治疗可能需要更精准的策略，即通过选择性地抑制 STING 炎症通路中的特定成分，保留其对自噬有益的功能，从而在炎症控制和细胞应激保护之间取得平衡。

 

 

Part 3

STING 相关药物开发现状

 

STING 近年来已成为药物研发中的一个重要靶点，尤其是在癌症免疫治疗以及自身免疫和炎症疾病治疗方面，显示出广泛的潜力。以下是 STING 在制药业中的应用情况概述，结合当前药物研发的进展和相关的专利动态。

 

1. STING 激动剂的研发

 

STING 激动剂的开发主要集中在癌症免疫治疗领域。通过激活 STING 通路，诱导 I 型干扰素和其他促炎细胞因子的表达，从而增强抗肿瘤免疫反应。

 

现有 STING 激动剂多为环二核苷酸（CDN）类小分子化合物，且已经有多个候选药物进入临床开发阶段。

 

Aduro Biotech 开发的 ADU-S100 是首个进入临床的 STING 激动剂。它在一些临床试验中显示了一定的抗肿瘤活性，尤其是在黑色素瘤和三阴性乳腺癌患者中，结合 PD-1 抑制剂显示了部分的疗效。然而，疗效仍然有限，导致诺华公司在 2019 年终止了对该药物的开发。

 

默沙东的 MK-1454 是另一个重要的 STING 激动剂，临床试验主要集中在与 PD-1 抑制剂的联合治疗。然而，早期临床数据显示，单药疗效同样有限，且目前开发已暂停。

 

尽管初期的临床数据不理想，针对 STING 激动剂的研发热情依然高涨。其他 STING 激动剂（如 SYN-STING  和  exoSTING）也正在进行临床前和临床试验，特别是在新药递送系统的开发上取得了进展。

 

2. 非 CDN 类 STING 激动剂

 

除了 CDN 类化合物，非 CDN 类 STING 激动剂的开发也在迅速增长。

 

葛兰素史克开发的 GSK-3745417 是一种非 CDN 类 STING 激动剂，通过静脉注射发挥作用。这类药物的一个主要目标是改善全身给药时的稳定性和药效。

 

此外，基于ABZI（酰胺苯并咪唑）结构的 STING 激动剂也展现出强大的生物活性和抗肿瘤潜力，正在逐步进入临床开发。

 

3. STING 拮抗剂的研发

 

尽管 STING 激动剂在抗肿瘤免疫中备受关注，STING 拮抗剂的开发同样有望在治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥重要作用。

 

例如，Aduro Biotech 等公司正在开发 STING 拮抗剂，用于抑制 STING 通路过度激活所引发的免疫失调。这类药物目前仍处于早期的临床前开发阶段。

 

4. 药物递送系统

 

为了克服 CDN 类 STING 激动剂在体内稳定性差、细胞渗透性差等问题，开发针对 STING 的药物递送系统成为一个重要的研究方向。

 

例如，纳米颗粒和脂质体载药系统已经在临床前研究中展示出提高药物靶向性和降低系统毒性的潜力。

 

此外，使用水凝胶进行药物的局部缓释也是一项新兴的技术，可以显著延长 STING 激动剂的作用时间。

 

5. 专利布局和行业合作

 

STING 领域的专利布局极为分散，特别是 CDN 类小分子激动剂的专利数量和技术引用网络复杂，反映出该领域的高度创新性和竞争性。

 

图 ：全球 STING 专利申请概况。(A) 按专利族第一成员申请年份分列的 STING 专利申请年数量（2009-2020 年）。(B) 针对 STING 的专利中最常见的国际专利分类（IPC）类别。(C) 按专利族基本国家划分的 STING 专利的国家分布。(D) 按专利族所有成员的申请机构划分的 STING 专利的国家分布情况

 

图：STING 专利的申请人概况。(A) 私人实体和公共组织的专利活动趋势。(B) 不同部门组织申请人的共同专利模式。(C) 申请专利最多的主要申请人及其共同专利活动的相关比例

 

主要的专利申请者包括制药公司，如默克、葛兰素史克、Aduro Biotech，以及一些学术机构，且企业之间、企业与学术机构之间的合作专利活动尤为活跃，表明药物递送系统、组合治疗策略等技术创新是当前研发的重点。

 

 

Part 4

启示：温和应激或助益长寿

 

研究团队还提出，适度的细胞应激或许对延缓衰老、增强自噬系统有益，类似于运动对身体的益处。“当我们定期锻炼时，身体会对肌肉的损伤进行修复，甚至超额修复，最终使肌肉变得更强壮。我希望通过对细胞施加适度的应激，能够激发自噬反应，进而延缓衰老相关疾病的发生。”

 

STING 蛋白在细胞应激和衰老中的新角色不仅拓宽了我们对其功能的认知，还为抗衰老治疗的设计提供了新的视角。未来的研究应进一步探索 STING 在细胞质量控制、溶酶体生成和自噬中的调控机制，以期为延缓衰老相关疾病提供更精准的治疗方法。

 

 

参考材料：

Lv, B., Dion, W. A., Yang, H., Xun, J., Kim, D. H., Zhu, B., & Tan, J. X. (2024). A TBK1-independent primordial function of STING in lysosomal biogenesis. Molecular Cell.

Kong, X., Zuo, H., Huang, H. D., Zhang, Q., Chen, J., He, C., & Hu, Y. (2023). STING as an emerging therapeutic target for drug discovery: Perspectives from the global patent landscape. Journal of Advanced Research, 44, 119-133.

 

综合编译：John Xie