全球败血症疗法现状：药物开发与资金方面有什么挑战？

有限的资金，以及缺乏针对败血症（sepsis，又称脓毒症）根本问题的药物，是当前解决这一疾病负担时面临的主要障碍……

 

 

Part 1

治疗败血症的迫切性

 

败血症是一种危及生命的复杂疾病，由宿主对感染的免疫反应失调引起。

 

由假单胞菌或大肠埃希氏菌引起的革兰氏阴性感染是导致败血症的第二大常见病原体，其次是真菌感染，而病毒性和寄生虫性败血症的发病率则非常低。

 

虽然任何类型的感染——细菌、病毒、真菌或寄生虫，都可能导致败血症，但肺炎、腹腔感染、肾脏感染和血液感染（菌血症）患者更容易患上败血症。

 

败血症会发展成脓毒性休克，在这种情况下，潜在的循环、细胞和代谢异常会导致死亡率大幅上升，这可能导致多器官衰竭和死亡，尤其是如果没有及早发现和及时治疗的话。

 

每年的 9 月 13 日是世界败血症日（World Sepsis Day），这一疾病已被世界卫生大会（WHA）和世界卫生组织（WHO）确立为全球优先事项。

 

2017 年，世界卫生大会通过的决议指出，败血症是“负责任使用有效抗菌药物（antimicrobials）以维护人类健康的最关键适应症”。

 

 

Part 2

药物开发趋势与挑战

 

当前，败血症的治疗方法包括抗生素（antibiotics）、液体复苏（fluid resuscitation）和血管加压药（vasopressors），以及为感染性休克（septic shock）患者提供的其他支持性护理。

 

根据总部位于英国的数据分析和咨询公司 GlobalData 的报告，当前仅有的治疗手段都是针对症状的，迫切需要开发能够专门针对败血症的药物。

 

此外，对该疾病的病理生理过程（pathophysiological processes）理解不足也是导致这一问题的原因之一。

 

目前，全球八大市场——美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国之中，有 14 种败血症药物处于后期开发阶段。

 

 

Part 3

败血症的在研疗法

 

此外，败血症药物的临床试验设计也需要改进。

 

临床试验的高失败率主要是由于使用了不合适的试验终点（trial endpoints）以及招募了异质性研究群体。例如荷兰生物制药公司 AM Pharma 的 ReCAP（REVIVAL 研究）和日本化工企业旭化成（Asahi Kasei）的凝血调节素 α（thrombomodulin alfa，SCARLET 研究）的 III 期临床试验失败。

 

 

然而，评估免疫疗法重组人 CD39 酶（recombinant human CD39 enzyme，TIN816）安全性和有效性的 IIb 期研究将于明年启动，这可能为解决这一疾病提供新见解。

 

诺华（Novartis）在研药物 TIN-816 被用于治疗因心脏手术引起的急性肾损伤（acute kidney injury，SA-AKI）及相关败血症。这种药物通过静脉注射，靶向腺苷三磷酸酶（adenosine triphosphatase，ATP）。

 

 

其他改善临床试验设计的解决方案还包括：增加人工智能（AI）的使用、通过特定的生物标志物（biomarkers）识别同质的研究群体并将这些患者亚群与正在研究的特定药物匹配。如此可以提高某些败血症治疗药物的批准可能性。

 

正如 2023 年欧洲败血症联盟（European Sepsis Alliance）所指出的，只有少数欧洲国家将败血症纳入其国家卫生战略，因此需要持续的合作与进展，以推动败血症的管理和治疗。

 

昆士兰大学（The University of Queensland）的研究人员今年 5 月表示，开发出了一种前景看好的首创药物，旨在恢复受败血症影响的血管健康。这种药物针对内皮细胞功能，这一点至关重要，因为败血症往往会导致血管渗漏和器官衰竭。临床前试验已在小鼠和人体血液样本中显示出令人鼓舞的结果，表明它在治疗脓毒症相关器官损伤方面可能有效。

 

 

今年 5 月，一项由美国国立卫生研究院（NIH）支持的临床试验表明，静脉注射对乙酰氨基酚可降低败血症患者器官损伤的风险，尤其是那些极易出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症的患者。虽然这种治疗方法并未明显改善总死亡率，但它在最大限度地减少重症患者对辅助通气的需求方面显示出前景。

 

 

中国药科大学陆涛/陈亚东教授团队联合胡庆华教授团队，今年 4 月在药学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了最新研究成果。在这项研究中，基于B022的结构，采用骨架跃迁的策略设计合成了一种新型 NIK（NF-κB-inducing kinase，NF-κB 诱导激酶）抑制剂化合物 54。化合物54在体内外均表现出针对 NIK的 显著抑制效力、选择性和抗炎活性。在 LPS 诱导的小鼠败血症模型中，单次腹腔注射 10mg/kg 化合物 54 可以显著改善败血症小鼠生存率、降低体内的炎性因子分泌以及缓解脏器损伤。该研究为新型 NIK 抑制剂的开发和败血症治疗提供了新的研究基础与方向。

 

 

 

综合编译：John Xie

 

参考材料：

- World Sepsis Day 2024: need remains for improved trial design and targeted drugs - Global Data

- UQ develops new drug for sepsis - The University of Queensland

- Ware, L. B., Files, D. C., Aboodi, M. S., Aggarwal, N. R., Brower, R. G., Chang, S. Y., ... & More, H. (2024). Acetaminophen for Prevention and Treatment of Organ Dysfunction in Critically Ill Patients With Sepsis: The ASTER Randomized Clinical Trial. JAMA.

- Zhang, N., Shen, S., Yang, M., He, S., Liu, C., Li, H., ... & Chen, Y. (2024). Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Novel NIK Inhibitor with Anti-Inflammatory and Hepatoprotective Effects for Sepsis Treatment. Journal of Medicinal Chemistry, 67(7), 5617-5641.