中国女性衰老时钟的新发现： 雌激素替代疗法与皮肤抗衰老研究

长寿与健康是生命科学永恒的研究主题。深入研究人体衰老的本质，理解衰老的表观遗传学连锁反应的发生过程与根源，也是皮肤抗衰老的科学基础。

 

那么，衡量衰老的指标是什么？多数人的第一反应肯定是年龄。我们平时说的年龄其实是指日历年龄或者身份证年龄。但事实上，每个人衰老的速度和程度，以及它的表观遗传学表现形式，都完全不一样，和身份证年龄并不同步，这被称为衰老的异质性。

幼儿与青少年的发育过程，是一个高度程序化的过程，我们每个人的发育过程几乎都是一样的，从一个受精卵到2细胞、4细胞、8细胞……这样发育而来的，在特定的发育时间点，都有特定的分子开关负责打开和关闭相应的程序，是一个精确调控的过程。

 

图 1. 由于衰老的异质性，身份证年龄无法准确衡量衰老速度 ^[10]

但是人类生命中的衰老过程，与高度程序化的发育过程完全不同，衰老的速度和程度是因人而异的，往往还伴随着各种衰老相关慢病的发生。因此，我们的身份证年龄（日历年龄），是无法准确衡量高度异质化的衰老速度的和衰老过程的。

人类的衰老并不是匀速的，2019年，美国斯坦福大学研究团队在《Nature Medicine》上，发表了一项关于人体衰老与血浆蛋白之间关系的实验过程。美国斯坦福大学的神经生物学家基于血液中蛋白质组的变化研究得出结论：“衰老并不是匀速进行的，而是存在三个重要转折点”。他们发现：人体内的血浆蛋白会在34岁、60岁以及78岁三个年龄段达到顶峰，之后便会断崖式下跌（见图2）。也就是说，这3个阶段之后人体会出现“断崖式衰老”。

 

图2. 与衰老指标相关的血浆蛋白数量随年龄波动峰值特征

此项研究颠覆了“慢慢变老”的匀速衰老的传统思维，但是上述研究实验所采集的研究人群对象全部来自于美国、欧洲的白种人，所得结果可能并不符合中国人的生理状态。那么在中国女性的一生中，是否也同样存在“断崖式衰老”的关键时间点，以至于每当女性到达相应的年龄，身体里的部分机能也会突然加速“垮掉”，衰老与疾病也随之加速而至呢？在飞速发展的生物科技时代，我们又能依靠什么样的科学方法，去“拨慢”衰老的时钟呢？

 

中国女性“断崖式衰老”的两大关键时间节点

最新的研究发现，对于中国女性而言，加速衰老的两个关键节点可能是30岁左右与50岁左右。

2023年6月，中科院和温医大的联合团队通过对113位年龄从20-66岁的中国女性队列研究，并汇集她们的激素时钟、免疫时钟、脂质时钟等多层次的复合衰老的生物时钟的生物标志物跟踪测试后，得出以上的中国女性两大关键衰老时间节点。

此项专门针对中国女性断崖式衰老的实验研究，研究对象是20-66岁年龄不等的无重大疾病，且在同一城市长期居住的女性。在实验前，研究者对她们的作息和饮食习惯都进行了统一规定。最终在比对多方面的相关数据后，该团队发现：女性在30岁和50岁这两个年龄段，会出现“断崖式衰老”。

根据中科院和温医大的联合团队研究显示，30岁左右的现代女性，通常会处在一个生育年龄阶段，此时女性体内的改变主要体现在：代谢水平相关的脂质累积、类固醇的减少，以及参与激素反应的基因AR、NTRK3和PPARG的悄悄降低。通俗点来讲，就是血液里的脂肪变多了，而雌激素变少了。相应地，体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比会逐渐失控，也就会长胖变老。

其中类固醇具有一定的调节性功能，当数量减少之后，30多岁的女性便会在容貌上发生一定程度的衰老。

相较30岁而言，50岁的断崖式衰老更是“灾难”级别，女性在50岁左右的时候会处在“更年期”绝经阶段，该阶段的女性体内的激素会出现一定程度的紊乱，并且多组织功能也会出现衰退。从图表（见图3）上来看，女性的器官、细胞与分子等层次都在这一阶段发生了剧烈的变化，而骨密度、肌肉组织蛋白和肺功能等身体数据也朝着“衰退”的方向一泻千里。 因此，就我国女性而言，断崖式衰老通常会在30岁的生育年龄左右“初次发生”，而在50岁左右的绝经更年期的时候，女性身体会再一次发生全面的衰老。

 

HRT雌激素替代疗法、局部外用雌激素疗法与皮肤抗衰老

中科院和温医大的联合团队发现，HRT雌激素替代疗法可能有助于减缓以上“断崖式衰老”的衰老加速问题。

雌激素属于类固醇激素，由胆固醇经过一系列复杂的化学反应而合成，其主要通过特异性结合靶组织中的雌激素受体（Estrogen receptor，ER）来发生作用，目前发现的ER主要有α和β两种高度同源性的亚型分布于全身的靶组织。

女性进入绝经期后，由于身体内雌激素水平下降，机体各器官组织失去雌激素的保护作用，开始机体的衰老进程，导致骨质疏松、心脑血管疾病及痴呆等老年慢性疾病的发生发展^[11]。

雌激素是女性标志性的一种激素, 在对皮肤衰老内源因素中占有重要地位。绝经后的女性由于体内雌激素水平大幅下降，雌激素分泌衰退不仅导致骨质疏松、心血管疾病、情绪烦躁 、生殖道萎缩等病症、也与体表皮肤的衰老迹象（如皮肤萎缩松弛、皱纹细纹、色素沉着与黄褐斑、面部脂肪丢失与重新分布、乳房萎缩、腹部脂肪堆积等）有关。

既往众多研究已经证实，雌激素与皮肤衰老密切相关，与此同时，外源性雌激素的应用效果也间接证明了雌激素对抗皮肤衰老的作用。为了改善绝经相关的衰老症状，有些女性接受激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）。有研究发现，接受了HRT疗法的女性同时也出现了外貌上的年轻化改善作用：皮肤表皮，真皮厚度增加，皮肤松弛与皱纹现象减少、被覆皮脂及保湿能力增加，这是治疗更年期其他症状的附加好处 。

根据中科院和温医大的联合团队的后续研究也同样证实，激素替代疗法，对30岁左右和50岁左右的中国女性衰老具有一定的临床减缓效果。但是，必须重视的是，由于注射与口服式的全身激素替代疗法（HRT）存在许多相关的不良反应（如增加脑血管意外、乳腺癌和全部癌症的风险）的副作用风险，因此限制了其用于抗衰老目的。因为考虑到全身激素替代疗法的副作用风险，所以局部施用的涂抹式雌激素的临床研究被越来越多的科学家重视起来。

 

图 3. 中国女性衰老时钟的生物标志物数据研究 ^[1]

Varila^[3]等人应用雌二醇局部治疗12例绝经后的下腹部皮肤3个月后，羟脯氨酸含量增加了38%，羟脯氨酸是胶原蛋白的主要成分。他们注意到治疗部位I型和III型前胶原蛋白的水平都有所增加，这表明局部应用雌二醇可以增加皮肤中胶原蛋白的合成。在一项对54名女性的随机、双盲、平行组研究中^[4]，每晚在面部皮肤上使用结合雌激素0.625 mg面霜6个月，与安慰剂组相比，皮肤厚度增加了7.8%。

Schmidt等人[7]将0.01%雌二醇和0.3%雌二醇局部应用于59名更年期前妇女，为期6个月。治疗结束后的皮肤活检研究显示III型胶原纤维显著增加。此外，局部应用雌激素不会导致全身雌激素水平升高。在另一项研究中，Patriarca等人^[8]研究了局部0.01%雌激素治疗对15名口服激素替代疗法16周的绝经后妇女面部皮肤的影响。对比治疗16周前后的皮肤样本，表皮和真皮层的皮肤厚度都增加了，皮肤胶原蛋白平均增加了28%。

 

总结

中国女性在30岁的生育年龄和50岁的绝经年龄左右出现的雌激素代谢显著变化，体内低水平的雌激素不能有效地维持其生理功能，因此雌激素分泌减少与身体加速衰老和皮肤的衰老问题都具有生理学相关性。30岁以后的女性，在进行皮肤抗老化的时候，可以适度考虑补充雌激素的方式预防皮肤老化。

但是，鉴于长期使用HRT治疗可能产生的不良反应与副作用风险，我们应该提倡短期的治疗方案或采取局部外用涂抹含雌激素的霜剂则相对安全。总体来说，对于雌激素替代疗法带来的收益和可能带来的风险，应该根据每一位女性的个体差异，在临床医生的指导下谨慎权衡。

参考文献：
[1] Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010
[2] Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. doi: 10.1038/s41591-019-0673-2.
[3] Varila E, Rantala I, Oikarinen A, et al. The effect of topical oestradiol on skin collagen of postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1995 Dec; 102(12): 985-9.
[4] Creidi P, Faivre B, Agache P, et al. Effect of a conjugated oestrogen (Pre-marin) cream on ageing facial skin: a comparative study with a placebo cream. Maturitas 1994 Oct; 19 (3): 211-23.
[5] Rittie L, Kang S, Voorhees JJ, et al. Induction of collagen by estradiol: difference between sun-protected and photodamaged human skin in vivo. Arch Dermatol 2008 Sep; 144 (9): 1129-40.
[6] Son ED, Lee JY, Lee S, et al. Topical application of 17beta-estradiol increases extracellular matrix protein synthesis by stimulating tgf-Beta signaling in aged human skin in vivo. J Invest Dermatol 2005 Jun; 124 (6): 1149-61.
[7] Schmidt JB, Binder M, Demschik G, et al. Treatment of skin aging with topical estrogens. Int J Dermatol 1996 Sep; 35 (9): 669-74.
[8] Patriarca MT, Goldman KZ, Dos Santos JM, et al. Effects of topical estradiol on the facial skin collagen of postmenopausal women under oral hormone therapy: a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007 Feb; 130 (2):202-5.
[9] 硬核小蜜蜂.中科院:中国女性30岁将遭遇“断崖式衰老”.细胞王国.2024-06-03.
[10] 刘光慧.我们会变老,竟然是因为封印在我们体内的远古病毒复活了？中科院:格致论道讲坛.2024-06-05.
[11] 番薯蜀黍.雌激素与皮肤衰老的关系.燃小妖 2022-06-06.

作者：陈迪（Daniel Chen）
      浙江雅颜生物首席科学官（CSO）、前法国欧莱雅集团抗衰老科研带头人

 

来源：荣格-《 国际个人护理品生产商情》

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