外用雷帕霉素的临床研究新进展

什么是雷帕霉素？

雷帕霉素，又称西罗莫司，属于大环内酯类化合物。1964年，国际卫生组织和加拿大医学会组织了科学考察队前往加拿大Rapa Nui岛，一行人开始了为期4个月的考察，考察的目的主要是当地原住民的遗传学、生活环境以及常见疾病。但是在考察过程中，研究人员有一个意外发现，当地居民从来不穿鞋，但却鲜少感染破伤风，研究人员把研究的视线投向了当地的土壤，认为土中可能缺乏破伤风孢子。1969年，研究人员将提取回来的67份土壤样本转交给了加拿大当地的制药公司进行药物筛选研究，该公司的教授发现土壤内的一种链霉菌代谢物可杀死真菌，之后在1975年对其进行了分离、鉴定，确认了这个全新的大环化合物，因为该化合物来自加拿大Rapa Nui岛(雷帕岛)的土壤中分离出来，因此该化合物被命名为“雷帕霉素”。

最初发现雷帕霉素具有抗真菌作用，可以作为抗真菌药，用于白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉等感染。1977年科学家又发现其具有免疫抑制作用，此后又陆续发现其信号通路在细胞代谢、增殖和分化、免疫系统调节和自噬机制中起关键调节作用。1999年雷帕霉素首次被美国FDA批准用于预防肾移植受者器官排斥反应，2012年批准依维莫司口服治疗肾血管平滑肌脂肪瘤，2015年批准雷帕霉素口服治疗肺淋巴管平滑肌瘤病。2018年6月，日本Nobel制药公司获批生产0.2%雷帕霉素凝胶。

2022年3月，FDA批准0.2%雷帕霉素凝胶（hyftor）用于治疗血管纤维瘤。该药于2022年8月已在美国上市。2023年3月28日，日本Nobel制药公司生产的雷帕霉素凝胶，作为血管纤维瘤临床疗效得到验证的药物，取得国家药品监督管理局颁发的上市许可，并于2023年12月9日在中国正式上市。

雷帕霉素药理作用的分子机制

细胞自噬，是细胞通过回收蛋白质和细胞器的过程，不仅可以使细胞在营养不足的条件下生存，也是清除损坏蛋白质和亚细胞器的重要机制，因此自噬失活缩短寿命，而促进自噬则能延长寿命。对酵母和线虫的研究发现在降低mTOR信号通路延长寿命的过程中，自噬激活已被证明是必需的环节；在哺乳动物中，自噬对于热量限制对心脏、肾脏和肝脏等器官的有益影响是必需的。mTOR的激活，被认为是哺乳动物组织细胞衰老的一个标志。在人体中，mTOR主要有两个亚型——mTORC1和mTORC2。其中，雷帕霉素对mTORC1的作用被认为可以促进自噬，与抗衰老、延长寿命有关。

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 mTOR活性会随着年龄增长而升高，高mTOR信号传导在生命早期有利于发育和生殖，但在生殖后的老年期则是有害的。老年小鼠、大鼠和人类肌肉中较高的mTORC1-S6K活性与肌少症相关，而在大脑中则与阿尔茨海默病相关。抑制mTOR的益处可能较少来自于对翻译等过程的影响，而更多地来自于避免过度活跃的mTOR对细胞衰老等过程造成负面影响，事实上，雷帕霉素已被证明可以抑制小鼠衰老细胞积累，并抑制与衰老相关的分泌表型。
 
外用雷帕霉素的研究进展

银屑病：近年来，表皮mTORC1通路及自噬已经成为银屑病发病过程中的重要参与者，Kim等的研究表明：外用雷帕霉素制剂则可以通过增强自噬而缓解已被诱导加重的皮损处的炎症反应。亦有研究通过免疫组化证实外用雷帕霉素不仅可以抑制咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损处mTOR通路的激活，也可以使表皮分化相关的蛋白标志物水平正常化，并且可以抑制炎症相关的固有免疫细胞迁徙至引流淋巴结，进而抑制银屑病样皮损的发生发展。

白癜风：Zhang等通过细胞学实验发现包含雷帕霉素的纳米颗粒可以使白癜风小鼠模型提取的骨髓来源的树突状细胞转化为耐受性亚型，进而抑制CD4+ T细胞增殖并促进调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）分化；在动物学实验中，该纳米颗粒也可以通过促进Treg 增殖减轻小鼠白癜风样皮损。

玫瑰痤疮：近期一项研究发现，mTORC1信号在玫瑰痤疮患者及抗菌肽LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型皮损中均被过度激活，通过功能学实验证实雷帕霉素可以抑制玫瑰痤疮小鼠模型皮损的进展；进一步开展前瞻性临床研究，外用0.4%雷帕霉素制剂4周后，18例试验组患者获得临床缓解，医生红斑评价评分和研究者全面评价评分显著降低，且安全性良好。

皮肤老化：mTORC1和mTORC2信号在表皮屏障形成过程中有重要且特异性的作用，并且mTOR激活是组织和细胞老化的标志之一。在基础研究中，雷帕霉素可以显著增强长波紫外线诱导的光老化人类表皮成纤维细胞的自噬活性，降低细胞氧化应激水平。

Drexel大学的Christina Lee Chung和Christian Sell等研究发现，在皮肤上涂抹雷帕霉素，可以降低皮肤衰老标志物表达，提高胶原蛋白含量，改善皮肤外观，让肌肤重现年轻。研究人员招募了40岁以上的中老年人，给他们每人发了两瓶擦手霜；晚睡前，参与者们将对应的擦手霜涂在自己双手的背部。

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在第2、4、6、8个月时，研究人员对参与者们进行了随访，拍照记录了他们双手皮肤的情况。在6个月和8个月的随访时，参与者们还分别自愿提供了血液和皮肤活检样本。最终，有17人完成试验，13人提供了血液和皮肤组织样本，无人报告治疗相关的不良反应。在这全部13位参与者的血样中，研究人员都没有检测到雷帕霉素的踪迹。经皮肤吸收到血液中的雷帕霉素可以忽略不计，也就可以避免雷帕霉素的免疫抑制和胰岛素抵抗等副作用。外观上看，从第4个月起，大多数参与者的皮肤老化情况都得到了显著的改善，细皱纹减少，真皮体积增加，治疗区肤色更亮、更均匀，松弛下垂的皮肤少了，因年老而突出在外的血管肌腱也不那么明显了。

皮肤活检中，研究人员发现，雷帕霉素的使用让皮肤衰老标志物p16INK4A的表达显著下降，弹性组织变性显著降低，基底层结构更为有序，角蛋白5/6与基底层的连接也更为紧密。而且使用了8个月的雷帕霉素后，皮肤中的胶原蛋白Ⅶ含量也显著增高。

防脱生发：细胞自噬可以使毛囊干细胞进入生长期并促进毛发的生长，而雷帕霉素可以通过mTOR通路激活细胞自噬从而加强这一作用。2024年1月5日，我国科学家一项发表在细胞生物科学期刊 Cell Biosci上的研究评估发现，细胞自噬通过调节糖酵解，可诱导毛囊干细胞活化，促进毛囊再生，从而促进头发生长。研究发现，抗衰药物雷帕霉素可以通过激活促进细胞自噬，促进毛囊干细胞HFSCs代谢，加速毛囊周期启动，促进毛发生长。

外用雷帕霉素的未来展望

雷帕霉素是经典的抗衰老物质，也是抗衰爱好者中最经久不衰的热门话题。但将mTOR抑制剂引入临床外用药，仍然存在许多悬而未决的科学问题需要进一步科研和澄清。由于雷帕霉素的口服及外用制剂存在口腔黏膜炎、血脂异常、白细胞减少、消化道症状等不良反应，并且大多数患者需要长期用药，药物安全性评估至关重要，在循证医学的角度，目前对于雷帕霉素的科学研究，体外研究数据远远多于体内研究数据，但依然缺乏对于雷帕霉素的长期的大样本、随机、双盲、对照试验实验数据，因此需要进一步密切监测可能的不良事件的发生。

目前雷帕霉素在国内上市的为口服处方药，外用制剂在国内尚未上市。国内的临床研究、病例报道多为口服剂型。因此对于雷帕霉素的皮肤科研究，依然需要更多的皮肤科外用制剂的临床应用探索。

作者：陈迪（Daniel Chen），浙江雅颜生物科技首席科学官

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[16] 雷帕霉素真是抗肿瘤抗衰老神药吗？刻度药事，2022-9-24

来源：荣格-《 国际个人护理品生产商情》

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