靶向“不可药用”蛋白质的新方法

近期一项发表在《Nature Chemical Biology》期刊上的最新研究显示，分子胶降解剂（molecular glue degraders）可能为靶向被认为“不可药用”（undruggable）的蛋白质提供一种解决方案。

所谓“不可药用”的蛋白质，是一类难以用传统药物靶向的蛋白质，原因是它们的结构庞大或复杂，或者功能难以改变。

这项新研究的第一作者 Zuzanna Kozicka 博士解释道：“与酶或受体等可被传统药物靶向的蛋白质不同，‘不可药用’蛋白质缺乏定义明确的空腔（即活性位点），因此传统的抑制方法不可行。这种难以触及的靶点约占人类蛋白质组的80%，其中包括经常诱发癌症的转录因子等。”

技术和药物设计策略的最新进展表明，真正“不可药用”的蛋白质越来越少。其中一种新的靶向方法是操纵细胞降解机制来破坏致病蛋白质。

分子胶降解剂将降解机制和目标蛋白质结合在一起。这种药物诱导的结合会导致靶蛋白被泛素标记以进行破坏，最终导致其被蛋白酶体降解。这种分子匹配是一种值得关注的新方法，可以使以前难以锁定的致病蛋白质失活。

沙利度胺类似物，如用于治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）的来那度胺（lenalidomide）是如何成为成功的药物的，这些药物此后才被认定为分子胶降解剂。

这些化合物将泛素连接酶复合物（CRL4CRBN）和几种不同的蛋白质粘合在一起，其中包括锌指转录因子等后天无法药物治疗的靶点。

分子胶降解剂的一个优点是，由于它们能诱导目标蛋白质的破坏，因此能消除所有蛋白质的功能，包括更难以捉摸的功能，如支架作用或调节蛋白质与蛋白质或核酸之间的相互作。

尽管设计分子胶降解剂仍然是一项艰巨的挑战，但新的结构见解和越来越多的实例使我们更接近于理解其基本规则，并充分释放它们在药物开发中的潜力。  

参考材料：Kozicka, Z., Suchyta, D. J., Focht, V., Kempf, G., Petzold, G., Jentzsch, M., ... & Thomä, N. H. (2023). Design principles for cyclin K molecular glue degraders. Nature Chemical Biology, 1-10.