火爆的抗肥胖药，有副作用吗？

近期，司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）等新药给肥胖症的治疗带来了革命性的变化。

 

在临床试验中，这些药物能够令体重大幅下降，而且司美格鲁肽还被证明可以降低出现严重心血管问题的风险，许多医学专家们认为这是一项突破性成果。

 

但是，随着对这种药物需求的增加，学界对其潜在副作用的研究兴趣也越来越浓厚，研究人员一直在研究与这些药物有关的胃肠道问题和肌肉质量下降等问题……

 

 

 

 

 

Part 1

马斯克带火的“减肥药”

 

去年6月，美国食品和药物管理局（FDA）批准了诺和诺德（Novo Nordisk）的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）2.4mg皮下注射剂。

 

该药是一种每周一次的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，用于长期体重管理，具体适用于：作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。

 

此后，在今年初，Wegovy也已在欧盟获得批准。

 

而在中国，司美格鲁肽已获批降糖适应症，适应症范围仅限糖尿病领域，属于处方药，而肥胖或超重适应证尚未获批。去年下半年，司美格鲁肽注射液在中国的减重三期临床完成，今年6月正式向国家药品监督管理局递交上市申请并获得受理。

 

司美格鲁肽属于胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂，其作用机制是模拟GLP-1作用，增加胰岛素分泌，用于控制糖尿病患者血糖浓度。在临床实践中发现了GLP-1受体激动剂可以减缓胃排空、增加饱腹感，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，达到减轻体重的作用。

 

另一方面，去年5月，礼来（Eli Lilly and Company）的Mounjaro（tirzepatide，替尔泊肽）在美获批上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制（在饮食控制和运动基础上），目前已在欧盟、日本等国家获批。去年9月，礼来在中国递交该药用于治疗成人2型糖尿病患者血糖控制注册申请，目前正在审评中。

 

在减重适应症方面，去年10月，美国FDA授予替尔泊肽用于改善肥胖或至少有一种合并症的超重成人的长期体重管理（在低热量饮食和增加体力活动基础上）适应症的快速通道资格，以加速该适应症的审批。

 

 

为了对比替尔泊肽与司美格鲁肽的减肥效果，今年4月，礼来启动了3期临床试验SURMOUNT-5，旨在评估这两种减肥药物用于成人肥胖或超重且伴有体重相关合并症的非糖尿病患者的有效性与安全性。这也是替尔泊肽减重适应症首次头对头司美格鲁肽的临床研究，预计于2024年12月完成。

 

 

此前，特斯拉CEO马斯克（Elon Musk）自曝使用Wegovy控制体重，引发了广泛的药物短缺，甚至促使诺和诺德提高了Wegovy的产量，亦使相关抗肥胖药物的大众认知度大幅提高。

 

 

不过，这些减肥药除了存监管部门未批出适应症，也存在安全性证据方面的风险。

 

 

Part 2

肠胃问题

 

目前，这些最新一代的抗肥胖药物，属于模仿胰高血糖素样肽1（GLP-1）激素的机制，这种激素与食欲调节有关。

 

近期发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一封研究信，对一个大型医疗保险数据库中的肥胖症患者进行了抽样调查。

 

研究者发现，服用司美格鲁肽的人，患胰腺炎（pancreatitis）的几率是服用不模拟 GLP-1 的减肥药的人的 4.6 倍。

 

研究还发现，司美格鲁肽和另一种GLP-1药物Victoza（liraglutide，利拉鲁肽）与胃痉挛的发病率增加有关。胃痉挛是一种减缓或停止食物从胃到肠道运动的疾病。

 

临床试验已经表明，GLP-1 药物与胃肠道副作用有关，包括恶心、便秘和罕见的胰腺炎病例。

 

研究的作者之一的加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学流行病学家 Mahyar Etminan表示：“新颖之处在于，我们实际上给出了所有这些副作用的发生率。”

 

达拉斯的得克萨斯大学西南医学中心内分泌学家Jaime Almandoz表示，由于临床试验往往会将罹患某些疾病风险较高的人群排除在外，因此流行病学研究可以更好地洞察现实世界中可能出现的并发症。

 

不过加拿大多伦多大学内分泌学家Daniel Drucker指出，这项研究有一个重要的局限性——其依赖于医疗报销单上记录的诊断，而这些诊断可能并不总是准确的。“医生可以写下胰腺炎的诊断，然后在医疗报销单上注明。至于是否正确，并没有额外的审查。”

 

诺和诺德发言人也对此指出，这项研究存在一些局限性，可能会使研究结果出现偏差，其中包括未能充分考虑患者患胃肠道疾病的风险因素。这些数据也是在2006年至2020年期间收集的，当时Wegovy尚未于2021年在美国获批。

 

加利福尼亚州斯坦福大学内分泌学家Marilyn Tan则表示，她经常向糖尿病患者讲解 GLP-1 药物可能产生的胃肠道副作用。但她也指出，随着越来越多的非糖尿病或肥胖症专科医生开出这些药物，目前还不清楚是否所有患者都被充分告知了潜在风险。

 

美国FDA今年已记录了 209 起使用Wegovy的患者患胃肠道疾病的事件，其中 42 人住院治疗。上个月，美国FDA更新了 Ozempic（诺和泰，司美格鲁肽）的标签，警告可能会导致肠梗阻，而这已经被列为 Wegovy 和 Mounjaro 的副作用之一。

 

 

Part 3

对肌肉量的影响

 

此外，肌肉量减少似乎也是开发抗肥胖药物的制药公司所担心的问题。

 

生产替尔泊肽的礼来，最近收购了 Versanis ，该公司正在开发一种名为 bimagrumab 的药物。

 

bimagrumab是一种靶向激活素II型受体（ActRII）单克隆抗体，可阻断包括激活素A和肌肉生长抑制素等配体的结合，从而抑制调节骨骼肌的生长。

 

Versanis表示，在该药物的整个临床开发过程中，使用bimagrumab治疗可以持续有效地诱导脂肪量显着减少，并且没有造成去脂体重大幅减少，同时还改善了患者HbA1c和其他心脏代谢的参数水平。

 

专家认为，随着抗减肥药的流行，肌肉松弛性肥胖症患者数量可能会增加，即肥胖和骨骼肌质量低共同导致的肌肉无力。这方面的患者数量需要仔细监测。

 

近期在德国汉堡举行的欧洲糖尿病研究协会年会（European Association for the Study of Diabetes，EASD 2023）上，包括礼来在内的一些研究人员使用磁共振成像技术评估了服用替尔泊肽的人身体成分的变化，得出的结论是，部分肌肉体积的减少实际上是肌肉内脂肪的减少。研究者认为，鉴于体重下降，瘦肌肉量的损失并没有超出预期。

 

 

Part 4

风险需要审慎评估

 

专家表示，胃肠道不良反应和肌肉质量下降都可以通过适当的饮食调整、体育锻炼和其他药物来预防或控制。患者亟待药物风险教育，开具这些药物处方的医疗服务提供者也亟待教育。

 

研究人员表示，除了临床试验的受控条件外，关于这些药物在现实世界中的效果，还有很多方面需要了解。

 

GLP-1 药物主要针对 2 型糖尿病或肥胖症患者进行研究。对于那些不属于这些人群的人，例如纯粹为了美观而想减肥的人，其风险和益处还没有明确的认识。对于这部分人群来说，数据缺口很大。研究人员很难弄清楚副作用是否来自相同原因。

 

研究人员亦指出，对于大多数肥胖症患者来说，益处远远大于风险。一味强调药物负面影响，掩盖大量有关这些药物益处的数据，也可能会造成问题。

 

 

参考材料

Lenharo, M. (2023). Anti-obesity drugs' side effects: what we know so far. Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-03183-3.

Sodhi, M., Rezaeianzadeh, R., Kezouh, A., & Etminan, M. (2023). Risk of gastrointestinal adverse events associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists for weight loss. JAMA.

Wilding, J. P., Batterham, R. L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L. F., Lingvay, I., ... & Kushner, R. F. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, 384(11), 989-1002.

Tirzepatide achieves significant weight loss without adverse effects on muscle composition (SURPASS-3 MRI).