ABBV-CLS-484：突破性药物分子助力癌症免疫治疗进程

肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重大突破，但仍有许多患者对现有的免疫治疗药物不敏感或耐药。10月4日发表在《Nature》上的一篇论文中，艾伯维（AbbVie）、MIT和哈佛大学Broad研究所以及Calico Life Sciences的科学家们联合发现并评估了一种作用于两种难以靶向的免疫检查点蛋白的分子ABBV-CLS-484，它能同时抑制两种难以靶向的肿瘤免疫检查点蛋白PTPN2和PTPN1，从而增强免疫细胞对肿瘤的攻击力，甚至使一些原本对PD-1抗体无效的肿瘤模型出现了明显的肿瘤消退。该药物已进入临床一期试验，有望为癌症患者带来新的希望。

癌症治疗的关键靶点：
肿瘤免疫检查点

肿瘤免疫治疗是一种利用人体自身免疫系统来识别和消灭肿瘤细胞的治疗方法，它具有针对性强、毒副作用小、持久性好等优点，已成为癌症治疗领域的重要进展。

目前，最常用的肿瘤免疫治疗药物是针对免疫检查点的抗体，如PD-1抗体、CTLA-4抗体等。免疫检查点是一些调节免疫反应强度和持续时间的分子，它们通常存在于免疫细胞或肿瘤细胞表面，通过结合配体或受体来发挥作用。

在正常情况下，免疫检查点可以防止免疫系统过度激活而导致自身组织受损，但在肿瘤情况下，它们却被肿瘤细胞利用来逃避免疫系统的攻击。因此，通过使用抗体来阻断免疫检查点与其配体或受体之间的相互作用，可以解除对免疫细胞的抑制，从而增强其对肿瘤细胞的杀伤力。

然而，并非所有的患者都能从免疫检查点抗体治疗中受益，有些患者对这类药物不敏感或耐药，这可能与个体差异、肿瘤类型、肿瘤微环境等多种因素有关。因此，寻找新的免疫检查点靶点，开发新的免疫治疗药物，是当前癌症治疗领域的迫切需求。

PTPN2和PTPN1：
两种难以靶向的肿瘤免疫检查点

PTPN2和PTPN1是两种蛋白酪氨酸磷酸酶，它们可以去除多种细胞因子信号通路和T细胞受体信号通路中的酪氨酸磷酸化，从而抑制免疫细胞的激活和功能。基因学研究表明，PTPN2和PTPN1在肿瘤细胞和免疫细胞中的缺失或抑制可以使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别，并激活免疫细胞对肿瘤的攻击。

因此，PTPN2和PTPN1被认为是具有潜力的肿瘤免疫检查点靶点，如果能够开发出有效的抑制剂，就可能实现双重抗癌机制：一方面，通过增强肿瘤细胞对干扰素的反应，增加其表达免疫相关分子，提高其免疫原性；另一方面，通过增强JAK-STAT信号通路和减少T细胞功能障碍，促进自然杀伤细胞、巨噬细胞和CD8+ T细胞等多种免疫细胞的活化和功能。

然而，由于PTPN2和PTPN1的活性位点具有高度极性，使得它们成为难以靶向的药物靶点，很难找到能够有效结合并抑制它们的小分子药物。目前，已有一些针对PTPN2或PTPN1的非活性位点抑制剂在开发中，但它们的效力和选择性都不理想。此外，由于PTPN2没有明显的非活性位点，要同时抑制PTPN2和PTPN1就更加困难。因此，针对PTPN2和PTPN1活性位点的小分子抑制剂一直是医药化学领域的一个重大挑战。

ABBV-CLS-484
双重抑制PTPN2和PTPN1活性位点的小分子

近日，在《Nature》杂志上发表的一篇论文，报道了一种名为ABBV-CLS-484（AC484）的新型小分子药物，它能有效地抑制PTPN2和PTPN1两种难以靶向的肿瘤免疫检查点蛋白，并在动物模型中显示出强大的抗肿瘤免疫效果。患有胰腺癌、乳腺癌和转移性癌症的小鼠在接受口服小分子药物ABBV-CLS-484和PD-1抑制剂治疗后，生存期比对照组长，肿瘤生长速度也较慢。单独接受这种药物治疗的小鼠的生存期较短，但仍具有显著的统计学意义。该药物由艾伯维（AbbVie）、MIT和哈佛大学Broad研究所以及Calico Life Sciences联合开发，目前已进入临床一期试验。

AC484是通过基于结构的药物设计方法发现并优化得到的，它能够与PTPN2和PTPN1活性位点中保守的半胱氨酸残基形成共价键，并与周围氨基酸残基形成多个氢键、范德瓦尔斯力，从而实现高效的抑制作用。AC484的抑制效力和选择性都优于目前已知的PTPN2或PTPN1非活性位点抑制剂，而且具有良好的生物利用度和药代动力学特性。

研究人员在多种肿瘤细胞系和小鼠肿瘤模型中评价了AC484的抗肿瘤免疫效果，发现AC484能够显著增强肿瘤细胞对干扰素的反应，提高其表达MHC-I、PD-L1等免疫相关分子，从而增加其免疫原性。同时，AC484还能够激活多种免疫细胞，包括自然杀伤细胞、巨噬细胞和CD8+ T细胞等，增强其对肿瘤的杀伤力。这些效果与PD-1抗体有协同作用，使一些原本对PD-1抗体无效的肿瘤模型出现了明显的肿瘤消退。此外，AC484还能够减少T细胞功能障碍，延长其存活时间，从而提高免疫治疗的持久性。

AC484的开发是医药化学领域的一个重大突破，它为靶向难以靶向的肿瘤免疫检查点蛋白提供了一个新的策略，也为肿瘤免疫治疗领域提供了一个新的机制，能同时激活多种免疫细胞，与现有的免疫治疗药物有不同的作用方式和协同效应，也为癌症患者提供了一个新的选择，可能适用于一些对其他免疫治疗药物不敏感或耐药的患者。

此外，这一小分子药物创新，也可能促使制药业将目光投向生物制剂以外的免疫疗法——小分子药物的剂量选择更灵活，生产成本更低，而且更容易分发和储存。

参考材料

Baumgartner, C. K., Ebrahimi-Nik, H., Iracheta-Vellve, A., Hamel, K. M., Olander, K. E., Davis, T. G., ... & Manguso, R. T. (2023). The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature, 1-13.

Nature Publishes Discovery and Preclinical Results for ABBV-CLS-484, a Potential First-in-Class PTPN2/N1 Inhibitor in Cancer Immunotherapy – abbvie

A Phase 1 Study With ABBV-CLS-484 in Subjects With Locally Advanced or Metastatic Tumors