大型制药公司如何在连续生产中实施分析

先进分析技术仍是连续生产（ continuous manufacturing ）的研究重点，其在制药行业的应用程度却是一个未决问题。

在过去的十年中，连续生产越来越受到关注，由于 Covid-19 大流行导致制药业面临供应挑战，连续生产变得更加重要。特别是考虑到制药业在环境可持续发展方面的动力不断增强，行业正在探索这种制造方法。不过，虽然大型制药公司和小型制药公司都在测试这种更加灵活的方法，但出于财务方面的考虑，最终大规模采用这种方法可能会更具选择性。

与此同时，在生产规程中纳入工艺分析技术（process analytical technology，PAT）也是一个问题。美国食品和药物管理局（FDA）在 2004 年 9 月的一份文件中将工艺分析技术描述为一种用于通过及时测量原材料和加工中材料的关键质量和性能属性来设计、分析和控制生产的系统。这包括使用光谱仪和过程分析仪等工具。虽然生产商广泛采用了生产过程检验，但一些企业一旦全面实施连续生产过程，可能就不会再使用先进的生产过程检验。制药企业在生产战略中转向连续生产时，往往满足于采用较简单的工艺。

剑桥麻省理工学院工程系教授、博士 Allan Myerson 回顾了制药行业采用连续生产工艺的情况、复杂分析方法的使用以及实施这种方法可能面临的挑战，他是麻省理工学院迈尔森研究小组（Myerson Research Group）的负责人，也是诺华-麻省理工学院持续制造中心（Novartis-MIT Centre for Continuous Manufacturing）的首席研究员。

Q: 持续生产一直是制药业的热门话题。在 Covid-19 大流行期间受到越来越多的关注之后，您认为该领域目前处于什么阶段？

Allan Myerson: 让我们首先定义一下我们在谈论什么。有活性药物成分（API）的连续生产，有药物产品的连续生产，还有两者结合在一起的连续集成生产。12 或 13 年前，人们对连续生产的兴趣相对较低。诺华-麻省理工学院连续生产中心成立于 2007 年，我们在一个集装箱边的工厂里建成了第一条一体化连续生产线，从原材料到化学合成、纯化，再到最终药品的配制。这引起了广泛的关注......于是更多的公司开始更认真地研究连续生产。

不同的公司选择了不同的道路。一些公司专注于原料药和中间体的连续生产，以获得连续流化学的优势。有的则专注于药物产品的连续生产。如今，市场上至少有几种获得批准的产品是连续生产的。化学工艺的不同部分可能也有一些连续生产线。几乎所有的大型制药公司都在研究原料药和药物产品的连续生产工艺，以确定在什么情况下和什么时候采用这种工艺具有经济意义。

Q：在实施原料药和药品连续生产规程方面，主要的挑战是什么？

AM: 开发这种工艺需要时间和精力。这在很大程度上与经济有关。公司通常都有已经建成的用于批量生产的专用设施，他们是否要投资新的连续生产设施是一个经济决策。

其次，大药厂希望尽快将药品推向市场。如果连续工艺开发需要更长的时间，那么这可能会成为一个问题。另一方面，如果他们拥有大批量产品，他们可能会意识到从一开始就开发连续工艺的经济优势。

因此，在技术、经济和监管方面都存在挑战。虽然监管机构对连续生产的理念持积极态度，但让检查员加入并让连续生产流程获得批准仍是一项挑战。

Q：您之前曾公开谈到在原料药连续生产过程中使用集成工艺以及使用 PAT，能详细谈谈这些工艺的重要性吗？

AM：在开发原料药连续生产工艺的过程中，会使用先进的 PAT，如在线傅立叶变换红外 （Fourier transform infrared，FTIR）光谱、在线粒度分析，以及温度、pH 值、流速等传统方法。但在理想情况下，你最终要做的往往是开发一个流程的数字孪生系统，并开发一个在线控制系统。一旦了解了所有这些，就可以使用非常简单的 PAT（如流速、pH 值和温度）来操作工厂。这就是我们通常看到的情况，但这并不是说在生产过程中不能使用更先进的 PAT。

Q：制药行业实施这些分析流程的情况如何？

AM：有一些制药公司在研发过程中都使用了先进的 PAT，但在流程运行后的控制过程中是否需要这些是另一个问题。例如，PAT 可用于 pH 值、流速、温度等简单事项。可能还会有一些浓度测量，如傅立叶变换红外光谱或其他光谱。至于他们是否会在实际生产线上使用先进的 PAT，这还很难说。

Q：那么在实施这些 PAT 流程时会遇到哪些挑战？

AM: 在实施任何 PAT 时，都必须对方法进行验证，确保它能真正测量到预期的结果。您需要将探头传感器安装到系统中，并确保它们不会弄脏，例如表面积聚沉淀物。探头需要与溶剂、温度和 pH 值兼容。有些 PAT 需要一种连续的小采样回路，这也很有挑战性。

但这些都是典型的工程科学家在研究过程中会遇到的问题。这取决于你想要测量什么。当然，与采样和离线测量相比，在线测量有很大的优势。

Q：我们在哪些方面看到了采用持续生产的最大动向？是大药厂吗？还是仿制药制造商？

AM: 目前，更多的公司正在研究中间体连续生产的有限集成步骤，还有一些公司正在研究最终原料药的集成连续生产。 在药物产品方面，某些产品的连续生产有了很大的进展，因为很多设备都可以通过商业途径购买，这有很大的帮助。

Q：你提到了财务方面的考虑及其在采用连续生产中的作用。但环境影响如何？这是否是推动行业发展的因素？

AM: 业界一直在努力减少浪费，使用更环保的材料。我认为这将继续下去。但是，生产一种重要的药品可能会非常困难，而且生产这种药品的必要性可能会超过推迟使用更环保方法开发工艺的必要性。总之，每个人都在寻求改善其工艺对环境的影响。

Q：考虑到这一切，您认为连续生产方法会被广泛采用吗？

AM: 我不认为我们会在短期内看到大规模的采用，但我认为随着时间的推移，这种方法会慢慢地越来越多。

来源：荣格-《国际医药商情》

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