第17集皮肤微生态药物制剂的新突破:工程化改造的表皮葡萄球菌对黑色素瘤的抑制作用

春风得意马蹄疾，一日看尽长安花。我们已经知道，皮肤表面拥有庞大而复杂的微生物生态系统，它们与免疫系统相互作用，共同调节皮肤的健康。哈佛大学基因组学家Bruce•Bilen说过：“我们每个人都不是单一的生命个体，而是一群无数生物的集合体”。据相关统计，人体平均每一平方厘米的肌肤，就有超过10万只活体微生物，一个成年人体内及体外的细菌总数量超过1兆个。

2023年4月13日，斯坦福大学Michael A. Fischbach团队在国际顶尖的学术期刊《科学》上在线发表了题为“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”的科学论文。该论文研究发现，通过对表皮葡萄球菌的功能化改造之后，新型的表皮葡萄球菌能诱导产生肿瘤特异性T细胞，该T细胞成熟后具有减少局部和转移性黑色素瘤的生长，可能实现抑制黑色素瘤的临床功效。该研究为黑色素瘤的临床治疗，提供了具有治疗意义的微生态药物制剂的新可能！

图片1：此篇科学论文的网页图
图片来源：《Science》期刊官方网站

一、什么是皮肤微生态？

人体皮肤的表面积约为 2 平方米，如果将毛囊和汗腺的面积计算在内，人体总表面积可能达到 25 平方米。 在这样一个人体最大的活跃器官上，皮肤每小时平均会脱落2亿个细胞，每天脱落总共近50亿个细胞。皮肤上常见的已知的微生物数量大约为每平方厘米10万个以上。它们与皮肤宿主共同构成了一个微型的“生态系统”，被称为皮肤微生态系统。

如果我们“春风得意马蹄轻”一般地去探索皮肤微生物组，我们能够“一日看尽长安花”般地看到皮肤微生物组的最前沿科学进展全貌吗？答案是：我们可以做到“一日看尽长安花”，了解皮肤菌群前沿科学进展全貌的。因为2020年12月，国际顶尖学术期刊《自然》发表了关于“皮肤微生物组与人体的关系”的系列综述文章，为我们揭开了皮肤微生物组最新科学进展的完整画卷：

每个成年人体内及体外的细菌数量超过1兆个，总重量高达1.5公斤左右。数以万亿计的细菌、真菌、病毒、古细菌和小型节肢动物定植于皮肤表面，共同构成皮肤微生物组。皮肤微生物组，与皮肤表面的角质层组织、皮脂分泌物、微生物生长环境等共同构成了皮肤微生态系统。皮肤微生态的多元化平衡，对皮肤的健康至关重要。皮肤的微生物群，正常情况下，与我们的皮肤组织和谐共处，不会引起炎症或感染。然而当皮肤微生态系统失去平衡，就可能引发产生皮肤炎症和疾病。

皮肤的微生物群通常分为常驻菌和暂住菌。常驻菌属于一组相对固定的微生物，通常在皮肤中发现，并在扰动之后可以重新恢复平衡。常驻菌通常被认为是与皮肤共生的，这意味着这些微生物是无害，并且可能对宿主有益。皮肤表面的暂住菌不会在体表永久定居，而是仅能在环境中存在并持续数小时至数天。如果保持适当的卫生，并且如果正常的常驻菌群、免疫反应和皮肤屏障功能完好无损，常驻菌和暂住菌在皮肤健康条件下不会致病。

然而，在微生态平衡环境改变之后，常驻和短暂的细菌种群可能发生增殖并引起疾病。例如，表皮葡萄球菌是一种皮肤共生菌，但在免疫功能低下的宿主中，可能变成一种机会性的病原体。此外，金黄色葡萄球菌可以是无症状携带者的常驻微生物，也可能是重要的病原体。

不同类型的皮肤微生物组具有完全不同的生理作用。例如油性皮肤与干性皮肤，面部皮肤与足部皮肤等不同类型、不同部位的皮肤，都拥有着多样化的微生物生态系统。皮肤表层的细菌可以与细胞相互作用，分泌抗菌肽或产生抗炎物质，加强细胞间紧密连接，加固皮肤屏障，训练免疫系统；而金黄色葡萄球菌则可能产生破坏表皮屏障的酶，分泌引起免疫反应的分子，刺激肥大细胞损伤皮肤。

总体来说，皮肤微生态系统对于皮肤健康具有以下生理作用：1.维持皮肤稳态的自我调节作用：皮肤微生态系统可以参与皮脂代谢，形成脂质膜，游离的脂肪酸形成一层酸膜，酸性环境维持肌肤屏障的稳定，抑制外来有害微生物的生长，因此皮肤微生物群有助于皮肤的屏障功能并确保皮肤稳态；2.营养作用：皮肤表面微生物系统，可以降解角质细胞、皮脂，同时产生维生素、氨基酸，使皮肤吸收，促进细胞生长，改善细纹、延缓衰老。3.防御作用：通过主动或被动机制保护宿主细胞，皮肤表面微生物可以帮助皮肤分泌抗菌肽，同时皮肤共生菌直接分泌抗菌肽，通过直接和间接的双重作用，增强皮肤的固有防御能力，抵御致病微生物和机会致病菌入侵“防止造成感染”； 4.促进皮肤伤口修复作用：皮肤共生生物与免疫系统不断交流，因此也参与伤口愈合。表皮葡萄球菌的存在被认为是与通过调节性CD8+ T细胞募集而对共生细菌具有特异性的非常规修复机制相关的积极因素。

二、工程化改造的表皮葡萄球菌对黑色素瘤的抑制作用

据《科学》最新论文“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”的科学论文，通过对表皮葡萄球菌的功能化改造之后，新型的表皮葡萄球菌能诱导产生肿瘤特异性T细胞，该T细胞成熟后具有减少局部和转移性黑色素瘤的生长，可能实现抑制黑色素瘤的临床功效。该研究为黑色素瘤的临床治疗，提供了具有治疗意义的微生态药物制剂的新可能。

当研究者将工程化改造菌后的表皮葡萄球菌定植到小鼠皮肤上之后，可以激活特异性的T细胞反应，除了CD8+ T细胞，CD4+ T细胞也开始表达针对黑色素瘤抗原的受体，从而产生对黑色素瘤的抑制作用。而种植野生型表皮葡萄球菌的对照组的小鼠体内，只会产生针对细菌抗原的T细胞。除了T细胞的差异，两组小鼠的肿瘤大小是实实在在逐渐拉开了差距，与对照组相比，拥有改造菌的小鼠黑色素瘤生长速度大幅下降，除此之外，肺转移灶中的癌细胞也会受到攻击。更加奇妙的是，研究人员发现，该菌株在皮肤定植时诱导产生的肿瘤特异性CD4+ T和CD8+ T细胞两种免疫细胞，会迁移到远端皮肤部位和肺部，并表现出强大的抗肿瘤活性。

图片2：工程化改造菌后的表皮葡萄球菌，激活了抑制黑色素瘤的特异性的T细胞反应
图片来源：《Science》期刊官方网站

 
研究人员发现：通过改造共生微生物的这种微生态工程方式，可能是一种更安全、简单的抗癌治疗手段。因为工程化改造菌的定植不会引发皮肤感染，也不需要向肿瘤内部透皮递送，因此实验小鼠并没有产生任何其他炎症排斥反应。除此之外，相比于体外制剂的T细胞工程或者肿瘤疫苗，在人体皮肤表面生产表皮葡萄球菌会更加简单易行。综上所述，本科研发现，很有可能为皮肤肿瘤治疗提供一种新策略。研究人员计划，在未来测试更多其他类型的肿瘤细胞，并且关注其与现有免疫疗法的联合治疗的协同治疗作用。

三、皮肤微生态制剂技术的未来前景

自从2009年美国首先启动“人类微生物组计划”国家战略以来，国际科学界在肠道微生物组和皮肤微生物组的研究上都取得了丰硕的成果。皮肤微生态的重要性，体现在整个微生态体系的动态平衡上，当人体的皮肤、环境和菌群处于不协调的状态时，皮肤就会拉起警报，呈现出皮肤问题甚至产生皮肤疾病。微生态平衡，或者说菌群平衡的状态下，才能避免各种皮肤问题和疾病，调节微生物菌群是最有效的护肤研究、应用方向之一。雅诗兰黛、欧莱雅、迪奥等国际知名化妆品公司，都已经开始布局微生态美容护肤。

2019年，欧莱雅发布“肌肤微生态”研究报告，公布了欧莱雅在皮肤微生态领域15年的科研进展，其中包括对头屑、老化、干燥皮肤、敏感皮肤、油性皮肤、痤疮等12个细分领域的超过57项临床研究，正式提出“微生态护肤时代已经到来”的观点。欧莱雅用已经掌握的调控可促进有益菌生长的“益生元”、微生态代谢副产物“后生元”的方法，来改善湿疹和头屑等问题，并应用于产品。

近几年来，也有多家微生物组公司获得巨额融资。2020年9月,Finch Therapeutics 完成9000万美元D轮融资; 10月, Vedanta  Biosciences公司获得了7600万美元投资，同月Azitra 公司获得拜耳领投的1700万美元 B 轮融资; 11月皮肤微生物组公司 DERMALA 完成 673 万美元融资。2021年2月，中国企业“蓝晶微生物”也完成了近2亿元人民币的B轮融资。

人体皮肤是一个复杂的生态系统，具有各种微环境，还有许多共存的微生物。当皮肤菌群生态系统平衡且多样化时，皮肤就会保持健康。皮肤微生物群的多样性和状况取决于性别、年龄、季节、种族以及生理创伤和心理焦虑在内的各种压力因素，这些因素会促进皮肤内分泌和代谢的变化， 直接影响皮肤的健康。皮肤微生物组主要受气候等因素的影响，包括温度和紫外线，以及生活方式，包括酗酒或营养。

理论上来说，活的益生菌是能够在化妆品中发挥作用的，虽然我们目前使用的依然是灭活的益生菌作为化妆品添加剂。因此，从皮肤外用产品的角度，未来我们完全有可能通过直接添加益生菌活体添加剂，来增强皮肤防御、改善皮肤健康，来推动新技术的发展。我们对微生态技术的未来充满信心，拭目以待！

参考文献：
【1】 Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma. Science (2023).
            DOI: 10.1126/science.abp9563
【2】 Designer bugs as cancer drugs? Science (2023).
             DOI: 10.1126/science.adh3884
【3】 《超级大改造！皮肤细菌变身抗癌帮手》.
             微信公众号“学术经纬”. 2023年4月14日
【4】 瑷尔博士X丁香医生《国民抗初老有态度》

来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》

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