皮肤与肽 ， 妙不可言！

科学界普遍认为：肽是生命的统帅，生命是肽的反应体系。由于极强的活性和多样性，生物活性肽已在全世界范围内引起广泛关注，可以说21世纪的蛋白研究实际就是多肽的研究。那么，对于皮肤——我们机体最大的器官，机体防御外界病毒微生物入侵和保持机体水分的主要屏障来说，肽这种物质，是如何发挥其独特作用的？

一、科学界对皮肤的研究

作为人体的第一道屏障，皮肤覆盖身体表面，既维持体内平衡，也抵御外界各种因素干扰，包含来自神经系统、免疫系统、循环系统和内分泌系统的细胞，其中，皮肤神经内分泌系统维持着皮肤和大脑之间的交流。同时，作为人体最大的器官，皮肤也会随着新陈代谢而消耗能量，逐渐老化。因此，对皮肤老化的研究一直都是科学界关注研究的热点。

皮肤的衰老是一个多因素、多机制的过程，通常我们将其分为内源性老化和外源性老化两类。内源性衰老主要指时间性的自然衰老，表现为细胞损伤的积累及细胞修复能力的下降，并以皮肤变薄和细纹为特征，随着年龄的增长皮肤成分和功能发生显著的变化。同时，代谢的损伤，活性氧(ROS)的生成和增加，DNA修复和细胞自噬能力减弱，线粒体渗漏、炎症或其它因素诱发，都会随时间推移不断地产生内在的皮肤老化现象。外源性衰老的影响因素包括很多，如环境因素、空气污染、吸烟、营养不良和紫外线(UV)光等，其中紫外线辐射即光老化被认为是外源性老化最重要的因素之一，光辐射作用于许多控制细胞周期进程，参与细胞外基质合成和降解的基因转录调控信号通路，激活或阻断这些途径会导致细胞周期阻滞和细胞外基质功能受损，最终导致光老化。

（一）关于皮肤衰老的最新研究

来自Trends in Molecular Medicine 2022年2月发表的最新皮肤研究综述，揭示了皮肤衰老机制及其对全身衰老的影响，其核心观点认为：老化的皮肤表现出结构、细胞和分子的外在老化现象，当皮肤受到衰老促进因子的影响，它与包括大脑在内的其他几个器官的通信，可能会促进其他组织/器官与年龄相关功能的障碍，其具体表现如下：

1 、皮肤衰老与机体衰老、年龄相关功能障碍有关，虽然仍需更广泛的研究来更好地阐明皮肤衰老在全身衰老中的作用，但已发现其与免疫衰老、长寿或其他器官组织的衰老表型诱导相关，从而导致心血管疾病风险。

皮肤衰老对全身衰老的影响
（来源：参考文献1）

2、研究证据表明：衰老相关分泌表型（SAPS）将衰老表型从皮肤传播到其他组织和器官从而影响全身衰老。一方面，SAPS有助于诱导正常细胞的衰老，不同因素引发的皮肤衰老会加速邻近衰老细胞的累积，这些衰老细胞可以加速皮肤附近其他细胞与年龄相关的功能障碍，导致组织功能随着年龄的增长而下降；另一方面，衰老细胞在皮肤中的过度积累导致通过SASP抑制巨噬细胞依赖的清除功能，从而导致衰老细胞在皮肤中的积累增加，导致皮肤衰老。

3 、皮肤有皮肤神经内分泌系统，可被环境或内源性压力源激活，并产生局部神经内分泌介质，出现免疫衰老和慢性低级别炎症状态，导致衰老加剧。

4、紫外线辐射引起的皮肤老化，通过减少海马神经发生和激活下丘脑-垂体-肾上腺中枢轴，会对大脑产生影响。

5、细胞周期抑制剂上调、染色质重组、DNA损伤、端粒损伤等是衰老皮肤细胞中存在的主要生物标记物，其中线粒体DNA (mtDNA)中有4977个碱基对的缺失，Lamin B1表达丧失（Lamin B1是一种属于核层家族的蛋白质，与Lamin A和C一起组成核层），衰老生物标志物p16，基质金属蛋白酶对ECM的降解等都是重要标志。

（二）不断更新的衰老评估靶点

2019年《自然》杂志最新研究发现，皮肤组织DEJ部位中构成半桥粒的胶原COL17A1的减少，会导致皮肤的衰老。新的研究在不断增加抗衰老评估靶点，针对目前的抗衰靶点，我们汇总如下，供大家参考。（见表1）

二、肽与皮肤

多肽因其独特性，及其在与靶标的特异性作用中表现出来的较高选择性，作为蛋白质片段的多肽，不仅在生物学、化学和医学等领域引起了越来越多的关注，而且几乎成为一种有无限可能的有趣研究对象。在化妆品领域，多肽已由最初的对抗表情纹、抗皱抗老化，扩展到为越来越多的肌肤问题提供解决方案。

氨基酸-多肽-蛋白质定义（图源：华润双鹤多肽药物分析）

一般认为，我们人类皮肤分表皮层和真皮层，表皮属复层扁平上皮，真皮则是致密结缔组织，有许多弹力纤维和胶原纤维，故有弹性和韧性。真皮比表皮厚，有丰富的血管和神经。不同皮肤层次的细胞及细胞基质的老化会导致面部不同部位出现不同程度的老化表征现象。因此，对皮肤结构的全面认知，才能更有针对性利用多肽做好科学护肤。

（一）聚焦表皮层

表皮层老化是皮肤老化的第一阶段，关键成分的减少或缺失都会直接引起皮肤衰老的发生。

表皮的最外层包括被称为角质细胞的无核死亡细胞，这一层是由5~15层角质细胞和细胞间质呈砖瓦状构，故这一结构也被比喻成“砖墙结构”，也是构成我们皮肤最重要的渗透屏障。“砖”结构主要由角质层细胞及胞内蛋白膜套构成，角质细胞的跨膜蛋白及膜内蛋白（Loricrin，Filaggrin 等）在转谷氨酰胺酶作用下互相交联形成蛋白膜套。“灰”结构主要由脂质胞封构成，细胞外三大脂质（神经酰胺，胆固醇，脂肪酸）相互之间通过酯化反应交联形成脂质胞封。表皮层的主要细胞角质形成细胞也起到对皮肤感知的信号兵和侦察兵的角色，具有典型的免疫修复特性和神经源性功能。表皮层中也存在其他细胞类型，如表皮棘层的朗格汉斯细胞(皮肤哨兵)、表皮基底层的默克尔细胞（械敏化细胞)和黑素细胞（保护皮肤）。

免疫修复特性：角质形成细胞释放促炎因子如 IL-1α、TNFα，同时释放趋化因子如 IL-8，促炎因子进一步与细胞膜上对应的受体结合激活炎症相关信号通路如 NF-κB，从而产生更多的炎症因子，导致炎症的级联放大。神经源性：角质形成细胞表面会表达一些能够感觉到温度、疼痛等的受体如一大类跨膜受体 TRPs，TRP 通道的大部分成员还参与了感觉刺激的感知，包括渗透压、光信号传递、机械力刺激、味觉与外激素识别、温度感知、痛觉与瘙痒感受等。

（二）聚焦真表皮连接层DEJ

真表皮连接(DEJ)又称基底膜带，由表皮基底层的角质形成细胞与真皮共同参与构成。

DEJ的主体是层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白形成的致密板，通过XⅦ型胶原蛋白与表皮基底层细胞交联，往下则是主要通过Ⅶ型胶原蛋白与真皮层的Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白形成的网络骨架交联。另外再加上整合素，以此将表皮层和真皮层紧密地连接成一个整体。DEJ处的褶皱结构大大增加了表皮和真皮的接触面积，相比较于平坦的DEJ，大量褶皱的DEJ能够提供表皮更多的养分，是表皮各层细胞的生化之源。随着年龄增长和外在因素的影响，基底细胞的分裂能力会下降，DEJ由褶皱结构逐渐变平，肌肤的新陈代谢会减慢，肌肤就进入衰老状态。

（三）聚焦真皮层

真皮层主要由细胞外基质ECM组成，ECM主要有两种类型的蛋白质纤维(胶原蛋白和弹性蛋白)和糖胺聚糖组成。细胞外基质就如水泥和钢筋一样，赋予皮肤一定的强度和韧性，ECM等结构蛋白成分随着内在皮肤衰老而显著减少，是皮肤衰老的根本原因。

真皮层主要胞外基质示意图（来源：参考文献5）

胶原蛋白：皮肤里的是Ⅰ及Ⅲ型胶原蛋白。
弹性蛋白：弹性蛋白占真皮总蛋白的2%，赋予组织以弹性和抗张能力。
蛋白聚糖：蛋白聚糖是蛋白质和糖胺聚糖所构成的复合糖，在细胞运动、增殖、分化、信息传递、细胞间的识别和粘合、细胞与细胞外基质的粘着中都具有重要作用。

同时，真皮层中的细胞还包括成纤维细胞（疏松结缔组织）、真皮树突细胞（皮肤巡逻兵）和肥大细胞（免疫调节）等。

（四）聚焦皮下组织和肌肉层

皮下脂肪组织目前不被认为是皮肤的一部分。然而，它在调节体温、储存能量、提供缓冲和皮肤稳定方面具有重要功能。值的关注的一类注射肉毒杆菌的作用靶点部位就是在肌肉层形成的动力表情纹。动力纹是在突触(也称为神经肌肉接头NMJ)处发生，神经和肌肉参与其中的肌肉收缩导致的肌肤纹路，研究表明，动力表情纹也会成为永久性的静态皱纹，作用机制如下：①. 神经兴奋； ②. 钙离子通道打开，钙离子内流；③. 突触囊泡与末梢膜融合，释放神经递质；④. 神经递质与突触后膜受体结合，打开离子通道；⑤. 离子流入突触后神经元，产生动作电位。

三、多肽应用趋势

来自COSMETIC 2020年11月发表的《Trending Anti-Aging Peptides》文章中对由跨国品牌组成的市场中使用多肽的趋势进行了综述研究。在这项研究中，通过比较2020年和2018年上市的产品成分比较，分析了抗衰老产品中多肽的使用趋势。其中抗衰老化妆品中多肽的使用增加了7.2%，产品中多肽组合的种类和数量增加了88.5%。

目前，被PCPC收录应用于个人护理的多肽超过了一千种，原料界主要的活性物公司和国内一批高精尖的原料药合成公司都推出了自己的合成多肽原料。美容合成多肽在抗皱抗衰老领域已经成为了一类重要的活性成分，在祛除眼袋及黑眼圈、美白美体、促进毛发生长等方面也发挥了无以伦比的作用。从其作用机制来看，信号肽是使用最多的成分，其次是神经递质抑制肽和载体肽。信号肽的大量使用可能与这些成分有更多的科学证据支持其功效有关。大多数肽都有位于皮肤真皮层的分子靶点。在多肽的多种生物分子来源中，来自真皮细胞外基质的生长因子和成分最为突出。

皮肤的研究应用在继续，创新的不同结构多肽的研究也在不断深入， 肽与皮肤 ，我们期待链接更多的妙不可言！

来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》

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