双光子直接激光写入制造微型心脏模型

仿生芯片上组织模型是研究人体生理学和开发治疗学的有力工具。然而，由于目前业界无法在小尺度上开发高度有序的功能结构，因此它们的建模能力受到了阻碍。近期，美国波士顿大学的一个研究团队展示了高精度制造如何能够实现器官级心脏机械功能的缩小建模。他们使用双光子直接激光写入(TPDLW)技术，制造了具有微调机械性能的纳米级分辨率材料支架，以支持小型化、诱导多能干细胞衍生的心室形成和循环收缩。

近年来，在将干细胞分化成多种谱系以及在多细胞类器官中激发干细胞分化成多种谱系方面，业界取得了惊人的进展。但由于缺乏在微米尺度上生成高阶结构和解剖特征的方法，因此很难在体外模拟器官水平的功能。例如，虽然心肌、骨骼肌和平滑肌细胞来源于诱导多能干细胞（iPSC），但试图组织这些细胞，并重现产生不同生物力学功能的尝试却很少。

构建更复杂结构的能力部分，受到与组织工程相关的制造方法适应性的阻碍。对此，研究团队探索了使用双光子直接激光写入（TPDLW），一种高分辨率的制造方法，来构建需要特定结构和功能的生物系统。作为一项挑战，该团队设计了一种由人类iPSC衍生心肌细胞（hiPSC-CM）驱动的微流控心脏室，目的是在芯片上复制心室功能。

A)完整的miniPUMP系统示意图，具有心腔、心脏瓣膜和对抗压力梯度的单向流动；B) 由中空TPDLW衍生支架支撑的心脏组织腔示意图；C、D)腔室支架的扫描电子显微镜（SEM）图像；E、F)倒置六边形支架上的心腔；G、H、I、J)螺旋支架的电子显微镜图像；K)螺旋支架机械压缩的力-位移曲线；L)螺旋支架上的心腔

虽然目前最先进的心脏组织模型非常适合测量心肌细胞产生的收缩力，但利用工程心脏组织对心脏泵功能进行建模一直是一个挑战。在这里，波士顿大学的团队利用TPDLW的高精度来实现支持体外心室各向异性收缩的微型超材料支架，以及具有足够灵敏度以响应心腔流量的功能性微型瓣膜。微流控装置中腔室和阀门的集成再现了人类心室的单向容积输出，并显示出完整的心室压力-容积（PV）回路。

团队制造的心脏微型化精密单向微流控泵（Miniphup）系统开创了一个先例，为利用高精度制造复杂组织结构提供了通用方法。据国外《科学进步》杂志报道，这一突破展示了一种以前未经探索的高精度制造应用，可以推广到扩展器官芯片模型的可访问范围。该研究小组认为，其微型泵（心脏微型化精密单向微流控泵）现在可以为构建从肺到肾的其他器官的实验室版本铺平道路。

“我们可以以前所未有的方式研究疾病进展，”波士顿大学工程学院的Alice White说，“我们选择研究心脏组织是因为它的结构复杂，但是当你采用纳米技术并将其与组织工程相结合时，就有可能将其复制到多个器官中。”

该项目采用了商业光刻胶材料和Nanoscribe的TPDLW 3D打印平台进行研究，通过在圆柱面上绘制预定的单元图案来构建支架结构。整个3CM2支架的打印过程耗时1.5小时。然后在类似的操作中，定制的组件作为小型管道和微型丙烯酸阀门，打开和关闭以控制水流。使用干细胞技术制造的肌肉细胞提供了设备的泵送功能。

“微型化的进展正在重新定义许多领域的边界，但尚未在组织工程中充分体现出来，尽管这种微型化有望用于器官芯片应用，”该项目在其发表的论文中评论道，“使用微尺度精密设计的结构来指导组织形成和机械功能展示了一种方法，能够复制机械复杂的生理行为。”

在试验中，全套支持TPDLW的微型泵系统成功实现了心室容积功能的主要原理，并展示了与心动周期相关的完整压力-容积环路的关键特征。该设备最终可能有助于加快心脏治疗药物的开发过程，研究人员从一开始就使用微型泵来更好地预测成功或失败。

研究组成员Christopher Chen表示，该团队认为以前研究心脏组织的方法无法捕捉到肌肉在体内的反应方式，这让我们第一次有机会制造出更接近于心脏实际情况的东西。这是向前迈出的一大步。

来源：荣格-《国际工业激光商情》

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