未来的“剂型”

众所周知，口服固体制剂（OSD）形式仍然是市场领导者，最近的研究显示，预计到2027年，口服固体制剂市场规模将接近85亿美元[1]。“片剂和胶囊等OSD形式仍然是医疗保健领域流行的剂型，因为它们对患者友好，因此是首选的递送系统，”赛默飞世尔科技全球技术科学事务、制药服务高级总监Anil Kane博士证实，“然而，生物制剂和大分子的数量正在增长，这也体现在对无菌注射剂型的需求增加。”

一些关键趋势

对于康泰伦特（Catalent）应用药物研究所战略副总裁兼联合主席Cornell Stamoran博士来说，影响药物剂型的一个关键趋势是药物配方（化合物）的复杂度日益增加。“新型药物管线的强劲增长，带来了新的模式和机制，对靶向递送的需求进一步增加，对生物利用度的要求也越来越高，并且更频繁地通过剂型和剂量的创新来帮助实现患者自我给药、或降低治疗方案的复杂性，”他说，“我们还观察到了使用腺相关病毒（AAV）载体和脂质纳米颗粒递送信使RNA（mRNA）的基因疗法的重要进展。”

*康泰伦特Catalent是纽交所上市的CDMO巨头。2020年营收位列全球CDMO行业前三。

“在我看来，一个关键的考虑因素是，随着必须注射才能达到疗效的新型治疗方式以及API的多样性和复杂性不断增加，对无菌药物的需求将相应增长，”ten23 health的首席执行官Hanns-Christian Mahler表示，“伴随这一趋势，市场上会出现更多通过设备进行自我给药的药物，以提高依从性和整体治疗的成功率。”

* ten23 health是瑞士一家专注注射疗法的CDMO公司

“近年来行业的快速发展，对药物递送剂型的开发和使用产生了相当大的影响，”ACG集团制药&营养配方研发负责人Jnanadeva Bhat指出，“其中一个变化是现有产品的改进。通过改进，产品可以提供显著的优势，例如更好的治疗效果，同时最大限度地减少开发费用和时间。”

*1961年，ACG在孟买成立，目前为全球制药和健康营养品公司提供服务，产品涵盖固体制剂制造的各个方面。

“因此，药物的剂型组合总体上有所增加。”Bhat表示，他正在对更大、更复杂的化合物以及生物制剂进行更多的研究，以便克服溶解度和生物利用度等挑战。“低溶解度分子一直是剂型开发的主要挑战。”

然而，Bhat也指出：“OSD形式多年来依然保持稳定趋势，并将持续流行。“在药物剂型这个领域，竞争和研究一直在进行，为了领先同行、并覆盖更多的人群。胶囊在易于开发和管理方面具有多种好处，因此可以为跨产品线的创新提供空间。我们目前认为胶囊还有巨大的增长空间。”

卡乐康副总裁兼首席创新官Ali Rajabi-Siahboomi认为：“人们强烈希望从注射剂转向更简单的口服给药，因此行业正在大力探索口服生物制剂技术。考虑到患者的便利性和自我给药，以及口服片剂的剂量准确性和制造速度，口服途径未来仍然是黄金标准。”

“2020年，口服固体产品占到药物评价研究中心（CDER）批准的53种新药产品中近40%[2]。在21种新批准的OSD产品中，14种是片剂，7种是胶囊。”Kane评论道：“2021年，获批药物总数为50种，其中52%（26种产品）为注射剂型，46%（23种产品）为OSD（15种片剂，8种胶囊）[3]。”

对于创新的小分子药物，Stamoran博士同意OSD形式是首选剂型；但对于生物制剂来说，他认为输液给药的增长最强劲。“在小分子和大分子的注射方式中，预填充注射器和自动注射器的使用都在增加，”他补充道，“同样值得注意的是，人们越来越关注最适合儿科和老年患者的剂型，部分原因是因为监管机构的期望越来越高。”

Kane强调，2021年异常普遍的一个趋势是快速推出抗击COVID-19的疫苗，这些疫苗已经以令人难以置信的速度从实验室传递到数十亿患者手中。“疫情的直接影响是对无菌注射用小瓶疫苗剂型需求的增加。还有许多其他疫苗和注射剂正在开发中，临床试验也导致了对无菌注射剂产能的需求增加。”

“另一个大趋势是药品供应链的复杂性和风险正在日益增加，”Metrics Contract Services药物研发副总裁Thomas B.“Brad”Gold博士断言。“疫情加之其他地缘政治动荡，将继续影响制药供应链。例如，关键辅料和初级包装所需的交货时间都在延长，这将继续影响合同制造商，并有可能影响上市时间表。”
*Metrics Contract Services是一家以科学为主导的合同开发和制造组织，致力于帮助客户将其复杂的新型口服固体剂型从最初的概念转化为全球商业化。

“新的化合物层出不穷，它们更高效，但对湿度、氧气、热量等环境条件更敏感了，与其他配方成分或胃肠道环境的潜在相互作用，导致它们容易被氧化、水解等，”Rajabi-Siahboomi强调。他指出，计算能力的进步和人工智能（AI）的入局，正在加速药物剂型设计的创新。

技术的进步

“技术进步正在支持持续的药物开发、以及维持药物开发所需的制造创新，”Gold表示，“例如，我们看到关键工艺被不断改进，特别是处理复杂且越来越强效的化合物。设备制造商正在通过集成密闭技术的系统设计，来防止操作员的暴露、防止交叉污染等。”

此外，随着制造技术的发展，制药商有机会引入新的工艺流程，或对老流程进行迭代，以提高生产效率，这些都仰赖于工艺数据的收集系统。Gold补充道：“这些系统提供的数据越多，反馈在提高稳健性方面就越有用，并在一开始就决定了流程是否能够被验证。例如，最佳实践就要求增加过程分析技术（PAT）的应用，以支持持续改进。”

Rajabi-Siahboomi对此表示赞同，他解释说，数字化和自动化可以提供更准确有效的支持，利用人工智能等技术进步，将能够筛选和识别潜在的可用分子。“人工智能筛选对非药物靶点有很高的潜力——‘非药物靶点’这个术语是用来描述一种蛋白质，它在药理学上不能被靶向；然而最近，人们已经做出了大量的努力，将这些蛋白质转化为“可药物化”的目标。由此产生的新化合物具有高效力，但可能不稳定。”他解释说，“人工智能将使我们能够更好地识别目标蛋白质。”

此外，Rajabi-Siahboomi指出，3D打印技术在工业中正在初展拳脚，比如用于固体制剂加工。“3D打印允许生产具有多种不同性质和不同溶出度的活性成分的片剂。它具有良好的潜力，因为它可以提供独特的以患者为中心的剂量，并通过生产可在短时间内呈现给患者的单个剂型来提高稳定性，”他说。“这项技术仍在开发中，在保健品市场取得了一些成功，在制药行业得到的批准有限。”

对于Bhat来说，技术在两个层面重塑了剂型的演变。“一个方面与运营和制造有关，另一个方面与新型剂型的研究和开发有关。”在考虑前者（运营和制造）时，Bhat透露，通过设备和技术的各种创新，可以加速流程。“例如，自动化改进就是旨在实现连续制造、最大产量和最小损失。”

在剂型创新方面，有许多新颖的技术直接重塑了制造和疗法，Bhat继续说道：“例如，用于注射剂型的预充注射器和自动注射器准确、可靠、方便。它们减少了医疗监督的需要，并使自我给药更容易。在口服给药领域，纳米技术在配方开发方面具有许多优势，可以提高药物分子的有效性和生物利用度。”

Stamoran表示，由于材料科学和制造工艺的创新，药物递送已经取得了重大进展。“例如，新的软胶囊技术允许打造有更好肠道保护效力的缓释配方。我们也看到了功能性涂层技术的创新，注射剂的非玻璃替代品，以及新的赋形剂，这些都可以提高药物的性能，甚至将治疗方案转向更低侵入性的给药途径。”

此外，Stamoran指出，工艺创新正在促进药物研发进展。“例如由于细胞系开发的突破性进展，治疗性蛋白质的生产规模得到了改善。此外，设备和工艺创新使基因治疗领域的AAV能够扩大规模生产，同样地，API和终产品中的连续制造工艺的普及，也在继续推动研发变革。”

根据Mahler的说法，由于药品需要依赖先前的使用以确保安全性和合规性，因此无菌产品领域的创新似乎很有限。“对于需要干燥的产品，冻干仍然是首选形式；其初级容器通常由玻璃制成；实际上没有出现任何新颖的配方辅料。”

但这不代表他否认技术的突飞猛进。Mahler表示：“虽然创新可能乍一看不太明显，但它肯定是在第二层次。行业对药品稳定性的理解已经显著增长，我们现在了解了一些辅料在配方中的作用（如聚山梨酸酯），我们了解了工艺、配方和包装成分之间的各种相互作用。因此，在分析技术的帮助下，无菌药物的开发变得更加明智。”

Kane相信，由于技术的进步和对工艺的更好理解，正在开发的剂型将会有显著的变化。Kane特别感兴趣的领域是OSD形式的生物制剂、口服人体微生物群、口服益生菌。

“对冻干、低温保护、靶向递送等不断增加的技术和工艺知识，再加上体外模拟模型的成熟，再加上材料（如表面活性剂、渗透增强剂、聚合物、粘膜粘附材料等）的空前发展，剂型创新将迎来革命性未来，并有可能使口服生物制剂、微生物组和益生菌都成为临床现实。” Kane表示，“喷雾干燥和冻干等特殊工艺的进展，将有助于将肽、寡核苷酸、酶和蛋白质配制成稳定的固体或液体状态，从而可以配制成胶囊或片剂。”

代表性解决方案

Rajabi-Siahboomi介绍了人工智能、增材制造、区块链、工业4.0等突出的技术进步正在影响药物开发的各个方面。例如，人工智能正在为行业提供更有效的方法来筛选潜在的临床候选药物，而连续制造正在降低生产的成本和时间。

Rajabi-Siahboomi继续说，创新的挤出技术是帮助开发人员增强材料性能的法宝。“热熔挤出（HME）能够增强材料性能，正在成为制药行业内连续生产的关键技术。一个显著的优势是它能够生产各种配方，包括固体剂型，从而提高药物生物利用度。”

“此外，在线PAT工具可以与HME工艺集成，以支持基于QbD方法的连续生产。”“HME挤出已被证明可以将难溶性药物分子分散在聚合物载体中，提高溶解速度和生物利用度。生产这种分散体最常见的困难是无定形药物的稳定性，HME可以阻止它们在储存期间的重结晶。材料和设备的进步则增加了HME特定用途的设备和化学品的开发。”

Kane认为数字化解决方案，如数字药丸、智能药丸、智能药品和On-Dose剂量认证，也是很重要的。他解释说，数字药丸——在药丸中嵌入一个可消化的传感器——可以用来提供关于治疗过程和病人生理状况的数据。“智能口服药物递送剂型（如片剂和胶囊）中的可消化传感器将彻底改变医疗保健行业的诊断、临床监测、数据收集和数据分析。”

“智能药物是传统药物的数字化形式。将药物数字化通常需要两个组件——一个目标和一个传感器，”Kane解释说。“智能药物通过涂层或墨水直接将目标应用到药物上，传感设备（手机应用程序）可以读取药物，并在几秒钟内将信号转换成数字格式。”

On-dose剂量认证技术可以帮助监测患者及其治疗方案的实施，并利于药品的防伪。Kane指出，On-dose在剂型上集成了条形码和光谱图像等识别技术。

“各种配方和制造策略正在支持更准确、可控的OSD递送，以提高疗效和患者预后，”Gold强调说。他举了一个例子：“迷你片剂可配置为单个单位或多单位口服形式，具有巨大的潜力，可以促进剂量灵活性以及达成目标剂量，满足不同患者群体的未被满足的需求，如儿童或吞咽困难患者。”Gold说。“由于它们的尺寸，通常小于3毫米或更小，该形式可用于完成许多口服药物递送策略。”

ACG集团的配方研发负责人Anita Solanki认为，最具影响力的剂型技术是“固定剂量复方制剂（FDCs）”。她解释说：“与增加单一药物的剂量相比，将两种或两种以上的药物分子结合使用可以提高疗效，这被称为协同效应。总而言之，最小化耐药性，最大化以患者为中心以及协同效应是FDC在药物递送方面的优势。”

Stamoran表示:“对于小分子药物，就我对给药领域的观察，最显著的变化是对生物利用度挑战的解决，这些挑战在该行业的管线化合物中越来越普遍。不管是用更好的评估工具来预测生物利用度特征，还是用更全面的技术工具包来解决生物利用率问题，今天，这些挑战的难度要比过去小得多。”

针对大分子，Stamoran强调了三项最具影响力的发展趋势：“第一，在基因治疗中AAV的设计、制造和使用均取得重大进展，包括对高剂量疗法的患者安全相关因素的认识日益加深；第二，基于脂质纳米颗粒的mRNA递送（COVID-19疫苗）的大规模临床验证；第三，连接子和位点特异性生物偶联技术的兴起，打开了更广泛的治疗窗口，提高了抗体药物偶联物（ADC）的可制造性。”

未来展望

“未来十年，个性化和定制治疗方向上还将有一个明显的进展。所以3D打印技术在制药应用领域非常重要，”Solanki指出，“3D打印可以帮助开发出更以患者为中心的剂型，更个性化的定制剂型，还可以通过3D打印技术实现不同的药物组合、形状和释药模式。”

此外，Solanki评论说，吸入作为一种药物递送途径正在受到广泛关注，并将继续成为未来的热门话题，因为它不再仅限于呼吸系统疾病。“基于胶囊的干粉吸入制剂是首选之一，因为与其他吸入剂型相比，它们的成本更划算。吸入装置和产品组合将确保不熟练的患者获得预期的效果，同时也易于处理和携带！”

Gold预计，在未来十年中，将有两种趋势对剂型和配方产生影响。他认为，伴随行业对某些化合物的遗传抗性（或缺乏遗传抗性）的深入研究，以及自体和同种异体再生干细胞疗法的进步，重建损毁的人体组织、治疗关节和骨痛以及许多其他疑难杂症都将变成可能。

Stamoran强调：“新的行业模式将继续推动给药技术的创新，以实现特定目标，增强安全性，并确保可制造性和患者可用性。无论是在原材料生产/绿色化学方面，还是在开发和制造活动的运营方面，可持续的重要性都在不断提升。最后一点，（美国）正在做积极的立法提议，FDA可能建立一个的新技术审查平台，为制药行业的快速创新提供一个更顺畅的途径。”

根据Rajabi-Siahboomi的说法，智能药物，更具体地说，On-dose剂量认证将成为未来的趋势！他指出，这些新技术不仅可以阻止药品造假，还可以帮助患者更好地使用药物。依从性对医疗保健系统来说是一个巨大的挑战，患者可能有很多理由不服药。而所有患者都可以从On-dose剂量认证的信息和支持中受益，最终提高安全性和依从性。

而对于Mahler来说，可持续性应该是首要考虑因素。“许多公司为自己家产品缺乏可持续性寻找借口，比如为了疗效牺牲可持续。但在我看来，这两个方面不应该相互排斥，”他总结道。“如今，剂型的考量因素需要在药品开发的早期就嵌入。这应该而且必须远远早于对CO2排放的计算。”

作者：Felicity Thomas

来源：荣格-《医疗设备商情》

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