4-丁基间苯二酚的工艺创新及应用瓶颈突破

我们今天讲的祛斑和美白是两个概念。
国内目前合法可用的美白原料有很多，最常见的包括：植物提取物、VC及其衍生物、曲酸及其衍生物、多肽类、动物来源成分、烟酰胺等。这些原料都具有一定的美白效果，但大部分偏向于整体肤色的美白提亮，对黑色素的抑制效果不太理想。使用后，有可能出现面部整体色度变白，但是局部色斑却更明显的视觉效果。
针对祛斑，真正“能打”的原料是酪氨酸酶抑制剂。

含间苯二酚结构的化合物如果对位存在取代基时，这类化合物对酪氨酸酶活性具有很强的抑制能力。在C-4位含有取代基时，游离的酚羟基可以与酪氨酸酶的活性中心区域结合。另一方面，双酚羟基结构的化合物具有良好的抗氧化性能，对黑色素合成过程的氧化反应有较好的抑制作用。在美白祛斑的机理中，抗氧化和竞争性抑制是最普遍和最重要的两个作用机理，而间苯二酚衍生物同时具有这两方面的作用。

认识下间苯二酚家族
德国原料公司开发的苯乙基间苯二酚（377）、强生开发的4-己基间苯二酚和雅诗兰黛开发的二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚（CL302）均拥有良好的美白祛斑效果，增白效果是一些传统增白剂（如曲酸和熊果苷）的上百倍。

1. 苯乙基间苯二酚
德国原料公司开发产品，新版化妆品卫生规范修订意见中限量为0.5%。已应用于：
● 日本Dr.Ci：Labo美白淡斑精华Labo Super White 377 VC ¥ 500/18g
● 欧莱雅科研致白三重源白精华液Loreal Triple White RepairEssence ¥ 95/30ml
● 法国兰蔻塑颜紧致焕白霜Eucerin EVEN BRIGHTER Concentrate ¥ 895/50ml

2. 4-己基间苯二酚
强生开发产品，现有法规暂无限量。已应用于：
● 瑞士VALMONT：法儿曼臻白匀亮净化面霜CLARIFYING SURGECRÈME CLARTELUMIERE ¥2360/50ml
● 美国药妆Topix：Replenix 亮白修复精华乳BRIGHTENING BOOST Pigment Correcting Cream ¥790/75g
● 美国JAN MARINI：Jan Marini 琉光精华乳MARINI LUMINATE FACE LOTION ¥1200/30ml

3. 二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚

雅诗兰黛专利成分，新版化妆品卫生规范修订意见中限量为2%。已应用于：
● 倩碧CLINIQUE：倩碧匀净淡斑系列
● 海蓝之谜LA MER：海蓝之谜鎏光焕变妆前凝乳The Perfecting Primer760/40ML
● TO M F O R D ： 至奢赋活精华露RESEARH SERUM CONCENTRATE ¥2400/20ml

4. 4-丁基间苯二酚
1998年日本POLA将其注册为自己的核心美白成分Rucinol，现有法规暂无限量。已应用于：
● 日本POLA：WHITE SHOT 炫白精华系列、极光幻彩精华 ¥4880/50ml
● 德国拜尔斯道夫：优色林粉颜美白亮肤淡斑精华Eucerin EVEN BRIGHTERConcentrate ¥ 268/50ml
● 德国拜尔斯道夫：妮维雅晶纯皙白祛斑精华液露Nivea Visage SparklingWhtie Spot Corrector Serum ¥ 95/30ml

4-丁基间苯二酚的卓越表现人类的皮肤常暴露在紫外线辐射、氧化等外部压力下，皮肤为了自我保护，会合成黑色素以减少损害。生成的黑色素被转运至皮肤角质层，就会导致皮肤颜色加深、色斑等。有三种酶对黑素的形成有重要的调节作用，包括酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)和酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)。其中，TRP-1和TRP-2可以增加TYR的活性。

间苯二酚类衍生物的作用靶点位于黑素细胞及胞内黑素小体膜。需要穿过角质层、透明层、颗粒层、棘细胞层，到达表皮基底层，穿过黑素细胞膜进入黑素细胞，到达黑素小体，作用于黑素小体膜的酪氨酸酶活性中心，抑制酪氨酸酶的活性。

因此分子量较小的4-丁基间苯二酚拥有更好的祛斑效果。
4-丁基间苯二酚的综合功效机理：
● 在已发表的文献中，4-丁基间苯二酚被证明能有效抑制酪氨酸酶活性和TRP-1。
● 4-丁基间苯二酚通过直接抑制酪氨酸酶和B16黑色素瘤细胞的活性，从而对黑色素产生抑制作用，且没有细胞毒性。
● 4-丁基间苯二酚还具有很强的抗氧化能力，能够清除自由基，实现抗衰。
● 人体皮肤试验证明4-丁基间苯二酚能够有效对抗黄褐斑（暴露在阳光下色素沉着过多的肌肤），对过氧化氢引起的DNA损伤有很强的保护效果，而且已被证明具有抗糖化效果。

1. 酪氨酸酶抑制率
使用重组人酪氨酸酶（hTyr）从50,000种化合物中筛选有价值的美白成分，结果显示，在毫摩尔范围内，氢醌及其衍生物熊果苷只能弱抑制（IC50>4000mmol/L），曲酸显示疗效较弱
（IC50>500mmol/L）。
而4-丁基间苯二酚，4-己基间苯二酚和4-苯基乙基间苯二酚的IC50值分别为21mmol/L，94mmol/L，为131mmol/L。4-丁基间苯二酚的抑制效果最好。

2. 皮肤模型分析
皮肤模型分析显示： 熊果苷对黑色素产生仅显示出有限的功效，对皮肤模型的抑制作用EC50>5000μM。曲酸的EC50>400μM，氢醌的EC50约为40μM，4-丁基间苯二酚是最有效的抑制剂EC50为13.5μM。

3. 人体皮肤试验-老年斑
4-丁基间苯二酚的临床研究：14名老年志愿者每天使用两次含0.3% 4-丁基间苯二酚、0.3% 4-己基间苯二酚和0.5%苯乙基间苯二酚制剂治疗老年斑。

在8周内，4-丁基间苯二酚显着减少了老年斑，而4-己基间苯二酚或苯乙基间苯二酚在12周后才显示出明显淡斑效果。4-丁基间苯二酚淡斑效果优于4-己基间苯二酚和苯乙基间苯二酚，4周见效，8周显著祛斑。

4-丁基间苯二酚治疗12周后老年斑有明显淡化改善。没有使用产品位置的老年斑则没有变化。

4. 人体皮肤测试-黄褐斑

评估试验：招募20名具有黄褐斑的韩国女性，进行随机双盲半边脸对照实验，被试者涂抹0.1%浓度的4-丁基间苯二酚在一边脸，另一边脸空白对照，每天2次持续了8周。实验者在实验之前、实验进行第四周以及第八周检测效果。

第四周时，试验皮肤对比空白对照皮肤，平均黑色素指数MI减少了3.43%，空白组只减少了0.15%，有统计学意义上的差异。
第八周时，试验部分皮肤MI减少了4.87%，而空白对照皮肤MI反而上升了2.21%。
3个被试者有可以被观察到的黑色素指数减少情况。
安全性：副作用非常有限，实验进行4周后，2个病人中出现了轻微的红斑和瘙痒症状。实验八周后，没有不良反应事件发生。
结论：0.1%浓度的4-丁基间苯二酚安全有效。

5. 使用反馈实例图
4 -丁基间苯二酚的推荐使用量为0.5%-5%。虽然韩国有研究称0.1%的膏霜有特定的效果，而印度则通过研究使用0.3%的膏霜，但是市场上的更为常见的用量为0.5%-5.0%。日本公司的配方不详。
POLA公司早已使用该产品，并且取得了很好的效果，销售成果令人印象深刻。

4-丁基间苯二酚的工艺创新
传统的4-丁基间苯二酚合成工艺需要用到锌汞或者钯碳催化剂，成本高环境压力大。

广州嘉瑜生物科技有限公司创新地利用三乙基硅烷和三氟乙酸还原体系，来制备4-丁基间苯二酚，无需使用有机溶剂，成本低、环境友好，产品外观纯度优于进口同类产品。

通过新工艺大批量生产得到的4-丁基间苯二酚，纯度≥99.8%，达到世界一流水平。杂质少，刺激性小，性质稳定。且该创新工艺拥有自主知识产权，具有不可复制性。此外，依托完善的精密检测仪器和吨级生产线，嘉瑜生物能保障4-丁基间苯二酚的GMP车间高质量生产、产能充足、每一批次产品都有图谱。

左侧试管内为市售其他厂家的4-丁基间苯二酚，右侧试管内为嘉瑜制备的高纯度4-丁基间苯二酚，在40℃、45℃、50℃条件下均展现出更高的稳定性。

4-丁基间苯二酚的色谱图分析报告：

广州嘉瑜生物科技有限公司在上海拥有专业的有机合成服务平台。产品涉及有机化学、生物医药、新材料、新能源开发、分析以及各种化学相关研究领域，目前可提供化学产品约十万种，现货产品三万种。已与清华大学、北京大学、中科院、中山大学、药明康德、国药等知名院校和企业建立合作。

嘉瑜生物首席科学家:

4-丁基间苯二酚的应用突破
粉末纯品的4-丁基间苯二酚难溶于水，只能按照一定比例预溶于多元醇或者油脂中，然后再低温加入体系，这不仅限制了剂型，还可能对原来的乳化平衡造成影响。此外，4-丁基间苯二酚还有易被氧化和容易变色等缺点。

为此嘉瑜生物特别开发出粒径
<100nm的4-丁基间苯二酚+天然红没药醇共输纳米包裹（NDS）材料，能够更快渗透肌底，提高生物利用率。

纳米包裹美白剂具有保湿、美白祛斑、抗炎的功效，能够帮助配方师开发富含油脂的透明护肤水、精华液等水剂型美白产品，打破4-丁基间苯二酚在化妆品配方应用的限制，且功效更好、更快。该技术在2020年获得荣格技术创新奖。

（本文部分数据参考公开文献）
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来源：荣格-《国际个人护理品生产商情》


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