平衡局部给药制剂的艺术和科学

本文根据Tioga Research（拓优佳）首席执行官John M. Newsam，MedPharm药物开发副总裁Charles Evans，巴斯夫制药全球技术营销经理Benjamin Goodyear，Tergus制药董事长兼首席执行官Vijendra Nalamothu四位受访人于2021年4月的访谈整理。

药品市场以口服固体制剂和静脉注射剂型为主。然而，对于某些治疗性化合物，由于药物在胃肠道中难降解、药物本身不稳定、药物无法以所需浓度（生物利用度）到达目标部位或伴随全身性副作用，因此无法进行常规递送。对于这些原料药，局部给药可以提供一种有吸引力的替代方案来克服上述挑战。局部给药制剂正在成为一个快速增长的市场。

通过局部制剂，可以将活性成分送到特定部位，避免首次代谢就改变血流中的药物浓度，以及患者特异性差异。此外，局部产品通常会增加药物依从性。Tioga Research（拓优佳）首席执行官John M. Newsam指出:“即使预期的作用域是全身性的，局部给药也能带来巨大的好处。在评估依从性和患者偏好的情况下，局部或透皮给药方式通常优于其他所有方式。”

通过乳剂、软膏、霜剂、棒、凝胶、泡沫、喷雾剂和贴剂等局部（被动）递送形式来调节皮肤屏障，是行业一直在研究的传统手段。除此之外，通过突破皮肤屏障以实现主动递送的物理方法也正在研究中，包括微针、离子导入和电泳等。

复杂的配方挑战

Newsam总结了开发局部&透皮药物制剂必须满足的几个标准：
“配方必须提供适当水平的递送和/或渗透（在某些情况下，沉积）、对皮肤无刺激或无致敏性、物理和化学稳定性、与容器封闭系统的兼容性、合适的美学特性、以及符合法规要求。”

（经皮给药头部研发商）MedPharm药物开发副总裁Charles Evans表示：“任何配方设计师的最终目标都是生产有效且对患者友好的配方，而对于局部制剂，这可能是一个复杂的过程。尤其是医药业，因为制药界大部分配方师习惯于研究更传统的剂型（例如口服固体和注射剂）。”

巴斯夫制药解决方案部全球技术营销经理Benjamin Goodyear表示：局部制剂的主要挑战与当今开发的API的特性有关，包括稳定性、低药物溶解性和渗透性。必须克服这些挑战，同时创造具有正确感官特性且不会刺激皮肤的配方。

局部制剂需要许多不同类型的赋形剂来实现所需的性能，这也带来了额外的挑战。目前，新辅料没有单独的批准途径，因此配方设计师通常只愿意采用已批准的药品中使用过的老辅料。
大多数赋形剂是在几十年前引入的，通常不能满足当今外用药品所需的复杂标准，这就产生了对新型辅料的需求。“目前有一些对新型辅料的单独申报途径的讨论，但到目前为止，监管机构还没有给出明确的态度。”Goodyear表示。

用局部外用制剂对抗COVID-19

去年，COVID-19大流行推动了制药行业的巨大创新。外用配方师也不例外，许多人对开发对抗SARS-CoV-2病毒的有效解决方案很感兴趣。Tioga Research（拓优佳）一直在帮助药企开发用于一个或多个粘膜表面的杀毒外用制剂。

巴斯夫则开发了一种基于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-碘的洗手液，该活性成分被认为是外科手术前消毒的黄金标准。巴斯夫制药全球技术营销经理Benjamin Goodyear表示，“PVP-碘”作为漱口剂和局部喷雾剂也可能是对抗病毒的潜在候选药物，并且正在开发足以验证其对 SARS-CoV-2效能的临床数据。

Tergus制药与Phenom Pharmaceuticals公司达成协议，开发了一种独特的递送解决方案，用于鼻内给药的、具有预防病毒感染潜力的独特API。

缺乏新的辅料也是生物制剂类局部给药产品面临的难题。Charles Evans表示，行业对生物制剂的投资正在增加，2019年生物制剂在皮肤病学所有投资中占到35%，其中以局部给药为重点的生物制剂约占总投资的5-10%。“虽然生物制剂为多种疾病提供了有针对性的治疗，但它们的物理化学特性意味着生物制剂本质上难以通过皮肤输送。”

对于蛋白质、肽和核酸，Newsam指出：“除了巨大的交付挑战外，保持制剂中活性物质的稳定性、避免与皮肤接触时降解、以及实现具有足够灵敏度的分析方法...都是潜在的问题。即使是复杂的小分子，异构化、水解或与各类赋形剂发生反应的敏感性也可能是主要难题。”

更要命的是，Benjamin Goodyear观察到：有些中小型制药企业的配方师喜欢在原型设计和放大阶段使用非医药级别的原材料，以降低开发成本。他们没有意识到这些辅料并不总是具有与医药级相同的性能。

“此外，由于缺乏针对复杂半固体剂型的统一的测试协议，将安全有效的成品引入全球市场存在过多的困难。”Goodyear继续说道。

局部外用仿制药的开发还面临进一步的挑战。如果想被批准为仿制药，局部制剂的性能必须与对标的上市药物 (RLD) 产品等效，这可以通过制备称为Q1/Q2/Q3等效物的材料来实现。除了具有相同强度的相同API外，该配方还需要具有相同相对浓度 (Q2) 和相同微观结构 (Q3) 的相同赋形剂 (Q1)。Newsam评论说：开发这样的配方，需要开发团队首先使用各种分析工具完成专利配方的解构操作。

然而，使用不同辅料做成的制剂是可以实现相同的生物等效性的。Newsam打趣道：这事实上开启了有趣的歪门左道，因为局部制剂仿制商很可能靠这一途径“巧取”专利保护。

开发局部制剂的关键考虑因素

开发对患者有吸引力的有效局部制剂需要考虑和优先考虑众多变量。为了解决局部制剂的溶解性、渗透性和稳定性方面的挑战，需要考虑关键的质量属性。

Tergus制药董事长兼首席执行官Vijendra Nalamothu介绍说：“溶剂/共溶剂的混合物可用于提高溶解度，化学渗透增强剂可用于提高渗透性，抗氧化剂、防腐剂、pH缓冲剂等可用于稳定API。”

局部制剂通常是针对特定疾病的，因此需要实现或避开某些其他特性。例如，Vijendra Nalamothu指出，对于痤疮配方，应避免使用油性赋形剂和任何容易堵塞毛孔、引发粉刺的物质。类似地，牛皮癣或湿疹制剂不应该包含干燥剂或刺激剂，例如乙醇类和乙二醇类。

Newsam指出：“近几年，局部药物配方设计师也开始将人体内外表面的微生物组构成纳入考虑。最典型的就是，皮肤微生物组的特征与特应性湿疹之间的联系。”“配方师多在寻找不会对有益微生物造成伤害的选择性局部抗菌剂。”

例如，位于圣地亚哥的Pagoda Genomics公司开发了外用蛋白质制剂“Avlo”，它对诺如病毒具有选择性活性。

Vijendra Nalamothu补充说，所有这些方面还必须根据相关的消费者接受标准（如气味、颜色、质地/美学吸引力）加以考虑。“选择的辅料不能干扰API的稳定性和渗透性，且要能确保制剂的疗效并保证依从性。”

Benjamin Goodyear表示：“在保证与原研药治疗效果相同的情况下，仿制药开发商喜欢在外观、崩解、成形、应用等方面去做文章，从而改进配方。自然，患者更喜爱购买能提供更好感官体验的药品。”

Charles Evans指出，通常包含新鲜组织（如眼睛、皮肤或培养的人类上皮）的体外（in-vitro）或离体（ex-vivo）模型已被证明可以降低药物开发的风险。Benjamin Goodyear接着说，结合其他证据证明，体外渗透测试可用于通过比较活性成分到达相关作用部位的速率和程度，来证明仿制药的生物等效性。“虽然临床终点研究可用于评估生物等效性，但它们成本高昂，而且是最不灵敏的方法。”他补充道。

最近Benjamin Goodyear还发现，在FDA资助的调查中，已经有通过皮肤开放式微灌注和皮肤微透析的临床前in-vivo研究，来监测人体的经皮药代动力学。“这些方法有可能允许我们在未来准确、灵敏、可重复地监测局部给药产品中的API，并最终有助于降低成本，并提高患者获得这些测试的速度。”

Goodyear表示：“严格遵守质量源于设计(QbD)和实验设计(DoE)方法，也是降低制剂加工和开发风险的有效策略。”Vijendra Nalamothu则认为，考虑制造过程的可扩展性也是成功的关键。“配方设计师必须考虑关键工艺参数，并制定可靠的关键质量属性，以确保实验室开发的产品具有与大规模批量生产中的产品相同的物理化学特性。”

多方面设计，达到最佳策略

“通过将预制剂/制剂开发与药品设计紧密结合，可以在开发的早期阶段，就整合好关键的最终产品特性，”Charles Evans表示：“了解诸如给药途径、作用部位、效力、患者偏好、甚至药品的目标保质期等要素，可确保开发的成本和时间效益。”

对于Newsam来说，局部药物开发的首选方法是：结合各种计算技术来为配方研究提供信息、在配方创新中使用高通量实验(HTE)工具、以及在配方优化中使用DoE方法。

“如果首先攻破最难的属性，则配方创新会更有效率。通常，最难的点是如何实现所需的皮肤输送和渗透水平。由于大多数分子具有较低的内在皮肤渗透性，所以我们致力于识别那些能有效通过皮肤屏障的特定辅料组合，最好是对特定的API有或多/或少选择性的组合。”Newsam解释说。

虽然软件工具可以提供帮助，但没有可靠和广泛的方法来预测这些辅料组合的影响（效果必须被测量才能知道）。由于辅料组合的空间巨大，HTE高通量技术已被证明在这方面是极有价值的。

拿到API后，Tioga Research的方法是首先分析该API的物理化学特性，然后挖掘公司在过去19年中积累的配方性能数据库，抓取与该API相似度较高的其他分子的优良配方组合，来作为配方微调的初始平台。“这种量身定制的配方方法，非常适合对专利追求不高的新化学实体。”Newsam说。

Tioga Research还开发了一种被称为“级联筛选”的补充方法，该方法利用了公司的HTE平台，可以系统地筛选来自大量不同配方的API的皮肤渗透数据，并通过API的分子特征了解详细信息。根据Newsam的说法，这种方法在生产高性能配方方面具有显着的成功率，这些配方也被证明可以作为新型组合物获得专利。

当药企想寻求开发一种“超级仿制药”，想在某些方面超过或优于对标制剂时，“配方设计师就必须首先从患者和皮肤科医生的角度提取目标产品质量概况 (QTPP)。”Newsam解释道。

“如果有选择的话，大多数患者宁愿使用舒缓的泡沫或乳霜配方，也不想用效果好但油腻腻的软膏。”

在挑战中重新定位机遇

如今，大家都对FDA的505(b) (2)申报路径很感兴趣，对于一个新化学实体来说，走505(b) (2)比走505(b)(1)途径更快且成本更低。

通过针对相同或不同适应症重新配制药物，药企可以获得更快的批准途径，并且这些产品不需要进行与新化学实体相同水平的毒理学和临床测试。来自文献或其他组织研究的安全性和有效性数据，完全可用于申报505(b) (2) NDA。出现意外安全问题的风险也大大降低，这种更快的方法得到了全球监管机构的赞同和支持。

Nalamothu表示：“如果现有的分子/剂型由于递送动力学和/或剂量强度不合格，而无法满足患者的需求时，药企通常会寻求重新把它配制为局部给药产品。此外，当药企想为现有药物开辟新的适应症，也会寻求将原料药重新配制为局部给药产品。”

但是，将现有API重新配制为局部制剂具有挑战性。Nalamothu说，如何保持住旧剂型的药代动力学特征以及旧剂型所有的功效/安全指标是主要的挑战。“换句话说，新剂型必须能填补（临床/商业）市场空白，同时达到甚至超过原研药物的功效和安全性，”他解释道。“在开发这类新配方时，Tergus使用了各种工具，例如体外皮肤渗透和其他体外皮肤生物学测试来进行概念验证研究和QbD方法。”

另一个挑战是这些新的局部给药制剂的专利。根据Newsam的说法，使用传统的开发技术很难帮这类药物打造专利价值。但Tioga Research使用其专有的高通量技术和级联筛选程序，常常会打造出创新的配方并帮助其拿到专利。

“从历史上看，配方成分专利并不被认为是有价值的，因为它们有可能通过成分的微小变化来规避，”Newsam 观察到。“我们已经通过505(b) (2)途径批准的PENNSAID 2%（美国专利9,066,913）等产品的开发表明，使用这种新的配方创新方法可以建立强有力的专利保护。”

艺术与科学的平衡

局部给药药物的配方设计师面临着许多技术、法规和药物相容性的限制。Goodyear建议所有局部制剂的配方师都需要学会访问动态的“成分工具箱”，并有效使用这些工具。

“不管是刚入门的还是有经验的员工，都可以通过参加研讨会和专业社区（例如美国药学科学家协会局部&透皮给药社区）与经皮制药行业的其他专家一起工作，从而获得更多知识。”

“皮肤是一个惊人的屏障。”Newsam总结道：“提供大部分屏障功能的皮肤最外层（角质层）大约只有15微米厚。从某种意义上来说，它是一种极其脆弱的介质，可以将潜在有害物质隔离在体外，又能将我们的分子成分保持在体内。关于皮肤及其功能还有很多需要了解的地方。随着我们对皮肤这个重要器官的更深入了解，局部给药制剂的广泛前景是令人兴奋的。”

就像Goodyear说得：“开发具有药理作用的局部半固体制剂，是艺术和药物科学之间的微妙平衡。”

来源：荣格-《国际医药商情》

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