吸入给药 IFN-κ+TFF2，能否为COVID-19 的临床治疗带来新曙光？

COVID-19的爆发给全球公共卫生带来了巨大挑战。截至目前仍然没有发现针对该病毒的特异性治疗剂，我们迫切需要新的有效干预策略来对抗这种疾病。近日，TheLancet上发表了一篇关于治疗COVID-19的最新临床试验的文章，试验结果表明气雾剂吸入IFN-κ+TFF2的治疗方式有望改善中度COVID-19患者的临床治疗。

Latest Finding

先前的临床试验表明，I型干扰素（如IFN-α，IFN-β）可以有效抑制SARS-CoV-1的复制，从而减轻临床并发症。然而IFN-α/β可诱发病原性炎性单核细胞大量涌入和血管渗漏引起持续性炎症反应，因此IFN-α/β的全身性不良反应也将是一个问题。

IFN-κ是一种相对温和的I型干扰素，可通过激活干扰素刺激应答元件的信号传导途径来有效抑制包膜病毒的复制。三叶因子2（TFF2）是具有三个二硫键的分泌多肽，能够通过促进损伤的修复和调节免疫反应来保护胃肠道免受微生物或化学性损伤的侵袭。

基于这些发现，研究人员假设人源性IFN-κ和TFF2的联合给药可能通过减少病毒复制、减弱炎症反应和改善呼吸道重构来协同对抗SARS-CoV-2诱导的呼吸道肺炎，从而改善COVID-19患者的预后。因此，为了评估气雾吸入TFF2和IFN-κ蛋白对SARS-CoV-2感染的疗效和安全性，研究人员在上海市公共卫生临床中心进行对中度COVID-19疾病住院的成年患者进行了一项开放标签，非随机的临床试验。

Test Method

从2020年2月1日至2020年4月6日，共招募33例中度疾病症状的COVID-19患者，将11例患者分配到实验组，剩下的22例仅接受标准支持治疗并被分类为对照组。雾化药物由纯化的成熟TFF2和IFN-κ蛋白制成，这些蛋白是在良好生产规范（GMP）条件下生产的，纯度超过99％，并且在体外验证了这两种蛋白的生物学活性。将两种蛋白质均溶解在5mL无菌水中，并通过医用压缩空气雾化器（YUWELL，403M）驱动的鼻罩将气雾剂递送20~30分钟。气雾吸入治疗从住院第一天开始，每48小时接受3次气雾治疗。

对照组和IFN-κ+TFF2组之间的COVID-19患者的生化指标 

                 （图片来源：The Lancet）

Test Data

根据以上数据可以看出，IFN-κ+TFF2治疗对肝、胆囊和血小板没有明显的负面影响。

对照组和IFN-κ+TFF2组之间的COVID-19患者的血液指标 

                （图片来源：The Lancet）

IFN-κ+TFF2组第4天总白细胞（WBC）的绝对计数显著高于对照组。治疗完成后（从第6天到第10天），白细胞水平恢复到正常范围值。这表明IFN-κ+TFF2的给药可能会减轻肺部炎症，从而中断白细胞迁移并导致在血液中积累。此外，IFNκ+TFF2组的血液中CRP水平比对照组低得多，进一步表明实验组产生的炎症和应激反应较少。此外，两组之间淋巴细胞数量和血红蛋白浓度均无显著差异，这表明IFN-κ+TFF2对淋巴细胞存活率和红细胞功能没有影响。

以上是对止咳、CT成像改善、病毒阴性时间和住院天数几个临床数据进行分析。可以看出IFN-κ+TFF2组相比于对照组咳嗽缓解，CT成像改善时间较早，住院时间缩短。

对照组和IFN-κ+TFF2组之间的COVID-19患者病毒核酸阴性转化的时间和临床改善的时间

     （图片来源：The Lancet）

Test Results

这项开放标签的非随机临床试验发现，雾化吸入IFNκ+TFF2对中度COVID-19患者是一种安全的治疗方法。IFN-κ和TFF2均为小蛋白，可被诱导对呼吸道病毒感染作出反应。从各项试验数据表明，IFN-κ+TFF2组中的患者各方面的表现更稳定，减轻炎症反应。气雾剂吸入对于患者而言是一种非侵入性且易于使用的方法，它还适用于通过氧气管向具有呼吸机的COVID-19患者进行输送。我们的临床调查表明，在雾化吸入过程中没有不适感。

此次招募的受试者均为中度COVID-19病例，尚不清楚这种治疗是否适用于重症病例。但是初步研究表明，IFN-κ+TFF2可能是一种安全的治疗方法，并且对COVID-19患者有益。为了进一步确定其对COVID-19的疗效，还需要进一步扩大研究规模。气雾吸入IFN-κ+TFF2的治疗方法很有可能会改善临床治疗，从而实现患者住院时间的缩短。

美迪西会持续关注该项研究的进展，这注定是一场需要全人类与之斗争的“持久战”，但我们相信总有一天会战胜疫情，人间皆安。

吸入制剂的研发

医药新政下，药企对复杂制剂研究和开发热度大增，其中吸入制剂作为复杂制剂中的重要组成部分受到了大家的密切关注。同时随着空气污染及人口老龄化加剧，呼吸系统疾病增多，更多企业已经开始统筹布局吸入制剂和鼻喷雾剂，包括哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病（COPD）、过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）等治疗领域。

除了局部治疗作用，吸入治疗有时还会发挥全身治疗作用，如治疗心血管疾病（冠心病、心绞痛等）、脑血管疾病（中风、脑梗、偏痛等）、内分泌性疾病（糖尿病等）。该类制剂可以快速吸收，降低了给药剂量，减少药物的不良反应，在创新药、改良型新药和仿制药中均有应用。

吸入药物的市场销售额也一路攀升，肺部给药具有很好的市场前景，据美国调研机构BCC research报道全球的肺部给药市场2018年就达到了4390亿美元，并在2013-2018年期间保持连续6年持续增长。

吸入制剂具体包括吸入粉雾剂（Dry Powder Inhaler，DPI），雾化吸入剂（吸入液体制剂，Nebulizer），吸入气雾剂（Meter Dose Inhaler，MDI）。

吸入粉雾剂（DPI）系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂，分为胶囊型、泡囊型或贮库型。

雾化吸入剂（Nebulizer）系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液和乳液的制剂，该类产品需要通过雾化装置才能完成给药。

吸入气雾剂（MDI）系指药物与合适抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。

吸入给药安全性评价平台

吸入制剂在技术开发和审评审批方面也具有特殊性，需要综合考虑产品的处方工艺、质量控制、给药装置、产业化生产及临床应用等多个维度。美迪西熟悉各类吸入制剂开发过程，尤其是在吸入粉雾剂（DPI）、雾化吸入剂和鼻喷雾剂（Nasal Spray）制剂领域具备非常丰富的研发经验，在研究过程中也将充分结合国内外法规和指导原则要求开展研究工作。

吸入制剂在质量研究时除了常规的理化指标外，还包括一些特殊的检测项目，如空气动力学粒径分布（Aerodynamic Particle Size Distribution, APSD）/微细粒子剂量（Fine Particle Dose，FPD）、递送剂置均一性（Delivered-Dose Uniformity, DDU）、递送速率和递送总量（Delivery Rate and Total Delivered）等。这些研究需要采用专有的分析设备，美迪西配有相关仪器设备，COPLEY公司的新一代药用撞击器（NGI）、COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模拟器、德国新帕泰克激光粒度仪等设备，可满足各类吸入制剂的质量研究和体外评估。

美迪西建立的完整的吸入给药安全性评价平台。整套吸入药物的安全性评价包括：-药代试验-组织分布试验-急性毒性试验-重复给药毒性试验-刺激性试验-过敏性试验-安全药理。美迪西拥有吸入给药的整套技术包括：-大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴子5个种属给药-56天的长周期的给药操作-4小时长时间给药，满足OECD的给药时间要求-粉末和液体药物气溶胶发生系统，开展粉末和液体的给药。

药物吸入药代和毒理试验

由于吸入药物的特殊性，口服和静脉药物等可提前配制制剂进行给药，吸入药物在气溶胶发生过程中，气溶胶浓度、粒径和粒径分布会有所波动，所以需要对剂量和粒径进行充分的测定，在动物的给药过程中定期检测气溶胶浓度从而获得给药剂量，在一个给药周期中，定期检测气溶胶浓度频率非常高。

同时粒径和粒径分布的检测在吸入给药毒性试验中非常重要，吸入给药对产生气溶胶的粒径要求非常严格，过大或者过小的粒径都不满足要求，通常需要将粒径大小控制在1到4微米之间，才能很好的被肺部吸收。

美迪西在对吸入药物多年的研发工作中已经积累了很多的经验，在试验前我们会对粒径大小、浓度、气溶胶的产生进行初步摸索。实验过程中定期进行气溶胶浓度检测、温湿度检测、氧气/二氧化碳检测和粒径检测，实验过程中检测点非常多，检测频率高。吸入给药过程中实时监测动物的状态，实验后会对动物进行详细的临床观察，进行大体解剖、可对呼吸系统各个组织进行组织病理评价等。

美迪西：吸入给药装置的特点和优势

美迪西配备高端的粒径监测分析系统，以及针对不同样品性质的不同采样方法，能更好的对气溶胶粒径进行实时和定期检测。

美迪西配备小动物和大动物气溶胶吸入给药仪器装置，包括洁净空气发生系统、气溶胶发生系统、温湿度、氧气、二氧化碳等常规气体实时监测与控制系统、实时采样系统、受试品浓度实时调节系统等，可同时进行30余只小动物的吸入给药操作以及10只大动物的吸入给药操作。

美迪西一直致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。美迪西已经为全球近700家客户提供新药研发服务。

本文由美迪西生物医药编译

英文研究原文：“AclinicalpilotstudyonthesafetyandefficacyofaerosolinhalationtreatmentofIFNκplusTFF2inpatientswithmoderateCOVID-19”DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100478