“团结与征服”，ASCO2020亮点回顾

一年一度的全球顶级肿瘤学盛会：美国临床肿瘤学会（ASCO2020）年会，首次线上会议于5月29日-31日圆满举办。本届ASCO年会主题是“团结与征服，共同加速进步”。

 

作为全球影响力最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO不仅关注癌症患者，还致力于推动研究成果转化到临床应用、积极定义肿瘤标准临床护理实践，影响肿瘤治疗规范。今年虽相聚线上，但也精彩纷呈，一起看看吧！

 

 

在本届会议上，备受关注的KEYNOTE-189研究的最终结果华丽登场，迅速成为众多学者关注的焦点。

 

KEYNOTE-189研究数据曾数次闪耀国际舞台，2019年3月28日，正式基于KEYNOTE-021G和KEYNOTE-189研究结果，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗（简称K药，英文商品名：Keytruda，中文商品名：可瑞达）联合培美曲塞铂类一线治疗EGFR/ALK阴性转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），且不需要考虑患者组织样本的PD-L1表达状态，开启了国内NSCLC一线免疫治疗新时代。此次会议公布了KEYNOTE-189研究最终结果：数据截止2019年5月20日，中位随访时间为31.0个月，表明帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类治疗方案为患者带来持续的OS、PFS、PFS2和ORR的改善，巩固了K药联合培美曲塞铂类一线治疗非鳞NSCLC的地位。

 

 

KEYNOTE-189研究是一项3期临床试验，入组初治的EGFR或ALK阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，按2:1的比例随机入组。

 

实验组：K药+培美曲塞+顺铂/卡铂

 

对照组：安慰剂+培美曲塞+顺铂/卡铂。

 

 

 

1）初步结果证实疗效：2018年4月美国癌症研究协会（AACR）年会上，首次公布了KEYNOTE-189初步研究结果。研究结果表明：无论PD-L1表达高低（包括表达为阴性的患者），帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类组与对照组相比，患者的ORR（48%vs19%），PFS（8.8个月vs4.9个月），OS均得到显著的提高，呈现一致的获益趋势。研究结果奠定了帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类一线治疗非鳞NSCLC的地位。

 

2）亚组分析再传捷报：2019年AACR年会上，公布了KEYNOTE-189研究脑转移和肝转移亚组分析数据。研究结果证实，无论患者在基线时是否合并肝转移或脑转移，都能使患者的OS和PFS显著获益，且均能耐受帕博利珠单抗联合化疗的治疗方案。亚组分析结果使帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类成为转移性非鳞NSCLC患者的一线标准治疗方案，不论基线是否合并脑转移或肝转移。

 

3）更新数据有理有据：2019年ASCO年会上，更新了KEYNOTE-189的OS数据，在随访18.7个月之后，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类组的中位OS达22.0个月，而化疗组仅为10.7个月。同时首次公布了PFS2结果，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类组的PFS2达到17个月，显著优于化疗组的9个月，且所有的PD-L1亚组均有OS、PFS2获益。再次证实了不论PD-L1表达的高低，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类一线治疗方案的显著优势，同时也提示免疫治疗应用时间越早，生存获益越大。

 

 

此次ASCO2020会议上，KEYNOTE-189最终数据出炉：

 

OS数据：帕博利珠单抗联合化疗组与对照组相比，中位OS分别为22.0个月和10.6个月，展示了显著的总生存期获益。帕博利珠单抗联合化疗组降低了44%的死亡风险（HR=0.56）。12个月的OS率分别为69.8%和48.0%，24个月的OS率分别为45.7%和27.3%。OS数据呈现倍增趋势！（图1）

 

 

PFS数据：帕博利珠单抗联合化疗组与对照组相比，中位无进展生存期（PFS）分别为9.0个月和4.9个月，带来了显著的无进展生存期（PFS）的获益，降低疾病进展或死亡风险达51%（HR=0.49）。1年的PFS率分别为39.4%和17.6%，2年的PFS率分别为22.0%和3.4%。（图2）

 

 

PD-L1表达数据：无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗组均带来了显著的OS、PFS获益。此外，不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗组均显著改善患者的PFS2（定义为随机至开始二线治疗后进展或死亡的时间）。（表1）

 

 

ORR数据：帕博利珠单抗联合化疗组和对照组相比，客观缓解率（ORR）显著提高，分别为48.3%vs19.9%。值得一提的是，56例接受帕博利珠单抗联合化疗后完成35个周期帕博利珠单抗单药维持治疗的患者，ORR高达85.7%，包括4例完全缓解（CR），44例部分缓解（PR），这56例患者的中位OS尚未达到，意味着K药联合化疗组的有效率远远超过化疗。

 

 

KEYNOTE-189研究数据是K药联合化疗一线治疗非鳞NSCLC治疗方案获批的最重要因素，此次公布的最终数据结果，再次有力的证明了无论PD-L1表达高低，K药联合化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC均显示出明显的生存获益，与化疗组相比，K药联合化疗组的OS、PFS、PFS2、ORR结果几乎都呈现翻倍增长。在近期公布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020》中，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）被作为Ⅳ期驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的一线治疗Ⅰ级推荐，继续引领NSCLC的一线治疗新时代。

 

 

肝细胞癌是一种全球范围十分常见的恶性肿瘤，据2018年全球癌症统计数据，全球每年有超过75万人被诊断为肝细胞癌，其中一半以上（39.3万）在中国。其实对于肝癌的研究，从来没有停止过，但成功寥寥无几。近期在线上召开的2020ASCO年会上，一线治疗肝癌的多项重要临床数据披露。有哪些药物入局一线肝癌市场呢？接下来为大家梳理近年来晚期肝癌的一线治疗方案以及最新药物进展...

 

 

本次ASCO大会公布了苏州泽璟生物制药的首个国产肝癌新药—甲苯磺酸多纳非尼片（简称多纳非尼）头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期ZGDH3研究，其中多纳非尼和索拉非尼的中位OS分别为12.1个月与10.3个月（HR为0.831，p=0.0363)，与索拉非尼相比，多纳非尼能够显著延长晚期HCC患者的总生存期，并且具有更好的安全性和耐受性。

 

 

多纳非尼是国内首个一线治疗晚期肝细胞癌的创新药物，试验结果惊艳，有望成为肝癌一线优选治疗，目前其新药上市申请已获受理，但单枪匹马能否对抗PD-1/L1联合用药？

 

 

本次ASCO大会还公布了多款PD-1/L1联合用药一线治疗肝癌数据。

 

PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗，D药）联合tremelimumab（曲美木单抗，T药）一线治疗晚期肝癌试验，共纳入332名患者，分为四个治疗组：300mgT药+1500mgD药、75mgT药+1500mgD药、单药D药1500mg以及单药T药750mg。中位OS分别为18.7月vs11.3月vs11.7月vs17.1月，中位ORR分别为22.7%vs9.5%vs9.6%vs7.2%，3-4级不良反应分别35.1%VS24.4%VS17.8%VS42.0%。总的来说，D药与T药双免单抗联合用药大大提高了患者的OS与ORR，安全性也可控，有望继续扩大免疫单抗在一线HCC的成长空间。

 

默沙东PD-1帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期不可切除肝癌Ib期临床数据，ORR达36%，DCR为88%，中位总生存期为22个月，疗效优异。

 

国产PD-1信迪利单抗联合IBI305（VEGF单抗）Ib期数据显示，IBI低剂量组VS高剂量组的ORR为24.1%VS33.3%，PFS为60.5%VS75.8%，疗效良好。

 

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）联合方案meta分析显示，A+T联合方案优于仑伐替尼、索拉非尼、纳武单抗等现有疗法。关键临床研究IMbrave150结果显示：T+A的免疫联合治疗方案，显著延长了患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）两项数据，患者的12个月生存率提高到67.2%，更是突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈。

 

目前国内一线治疗晚期肝癌的药物仍然以小分子靶向药为主。

 

 

索拉非尼(sorafenib)于2007年11月获得美国FDA批准用于治疗不能切除的肝细胞癌，成为首个可为晚期肝细胞癌患者带来有意义的生存获益的全身性治疗。2008年6月国内获批治疗肝癌，2017年进入我国医保，2018年销售额3.57亿元，同比增长90.67%；2019年4.68亿元，同比增长30.95%。2019年索拉非尼医保续约成功，为国家医保目录乙类用药。

 

索拉非尼凭借其SHARP试验中OS长达10.7个月的好数据，稳坐HCC一线王牌地位数十年，10年间，始终没有疗法能够超越其疗效，直到仑伐替尼头对头试验数据出现。

 

仑伐替尼(Lenvatinib)于2018年8月获得美国FDA批准用于不可手术切除的晚期肝癌一线治疗。其关键临床研究REFLECT的phaseIII结果显示：仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6%vs.12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.4个月vs.3.7个月），终结了索拉非尼肝癌一线治疗一枝独秀的局面。

 

目前，苏州泽璟生物多纳非尼上市申请已获受理...

 

 

2020年，肝癌市场即将迎来大爆发，据ASCO年会来看，PD-1/L1未来将改写晚期肝癌一线治疗新标准，国内上市8款PD-1/L1药物，均布局肝癌适应症，前不久恒瑞的卡瑞利珠单抗获批二线治疗晚期肝癌；A+T方案也已于2020年5月29日，获FDA批准两药联合治疗不可手术切除或转移性没有接受过系统治疗的晚期肝癌。国产新药多纳非尼试验结果惊艳，后续若与PD-1/L1联合，晚期肝癌一线战场将迎来何种格局？

 

在晚期肝癌拉开一线战场后就是价格战，能否进入医保以及老百姓最注重的性价比或将成为未来肝癌市场角逐的一大砝码，期待肝癌药物市场也如肺癌药物市场一般迎来百花齐放的局面，让我们拭目以待。

 

 

随着中国国内抗体药物的迅速发展，越来越多的相关临床数据亮相国际会议，已经在国际抗体药的研究领域中占有一席之地，也逐步获得了越来越多的话语权。除了上述提到的国产新药--多纳非尼，还有很多在ASCO亮相的中国抗体药，华人抗体协会的齐俊鹏先生对值得关注期待的抗体药相关摘要进行了重点解读，以飨读者。

 

1.口头报告（Abstract#：10007。针对转移性黏膜黑素瘤经过特瑞普利单抗和阿昔替尼联合治疗后总生存期和生物标志物分析。君实生物）

 

君实生物围绕特瑞普利单抗（toripalimab）进行了全面布局，公布了多达九项临床试验结果,涉及多癌种和多种治疗选择（或单独给药或联合用药）。特瑞普利单抗（toripalimab，JS001）是人源化的一款IgG4/kappa类型的抗体，靶向免疫系统刹车分子PD-1，是君实生物独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，也是我国成功上市的首个国产靶向PD-1抗体药物。通过在重链铰链区引入突变（S228P）大大提高了特瑞普利单抗的稳定性，此外其高亲和力、低免疫原性、无ADCC及CDC效应使其在一众PD-1抗体中脱颖而出。特瑞普利单抗通过显著提高T细胞增殖和诱导PD-1内吞两大机制，助力抗肿瘤效果。

 

黏膜黑色素瘤是一种罕见的黑色素瘤亚型，其对传统化疗和单药免疫治疗的反应有限，临床研究表明VEGFR抑制剂联合靶向抗体免疫治疗可协同抑制肿瘤生长。2020年3月27日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合阿昔替尼（Axitinib）治疗黏膜黑色素瘤获得FDA孤儿药资格认定，这是第一个在黏膜黑色素瘤领域被授予“孤儿药”认定的药物。阿昔替尼是针对多种酪氨酸激酶的抑制剂，但主要选择作用于VEGFR受体，特别是VEGFR2、3，具有强效的抑制作用。根据本届ASCO会议摘要，君实生物公布了针对转移性黏膜黑素瘤经过特瑞普利单抗和阿昔替尼联合治疗后总生存期和生物标志物分析。特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者可获得48.3%的客观缓解率（ORR），及86.2%的疾病控制率（DCR），中位缓解持续时间（DOR）达13.7个月，中位无进展生存期（mPFS）达7.5个月，中位总生存期（mOS）达20.7个月。此项研究将要在本届ASCO会议上进行口头报告，敬请期待。

 

 

信达生物制药将在ASCO2020会议上通过壁报及在线发表等方式公布了六项临床研究的关键数据，其中特别需要关注的一项是国际上同类第一（first-in-class）的anti-PD-1/PD-L1的双特异性抗体（IBI318）在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。

 

IBI318为重组全人源IgG1双特异性抗体，一方面可以阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1与CD80信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能；另一方面通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，形成免疫突触，提高T细胞抗肿瘤活性。在这个1a临床中，15个晚期/复发性的实体瘤或者血液肿瘤患者接受了不同的给药量（1pteachin0.3mg,1mg,3mgand10mg;3ptsin30mg;3ptsin100mg,3ptsin300mgand2ptsin600mg）。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%,G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。总之，IBI318的安全性可以接受，在一些患者中的也看到了治疗效果，进一步的600mg高剂量用药临床试验正在进行中，期待IBI318在晚期肿瘤的治疗中能带来更好的结果。

 

 

信达生物的另一项值得关注的临床研究是以壁报讨论的方式公布的，这是与礼来制药共同开发的信迪利单抗治疗一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌的研究数据（ORIENT-2研究）。ORIENT-2研究是一项比较信迪利单抗与紫杉醇或伊立替康在经一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者中的疗效和安全性的随机、开放、多中心、II期对照临床研究。一共有190例受试患者，然后按照1:1随机入组，分别接受信迪利单抗或在紫杉醇或伊立替康中选择的治疗药物进行治疗。信迪利单抗的中位总生存期（mOS）是7.2个月明显高于化疗药物的6.2个月（p=0.034）；信迪利单抗的客观缓解率（ORR）是12.6%（化疗：6.3%）；信迪利单抗的中位缓解持续时间（DOR）达8.3个月长于化疗药物的6.2个月。总之，信迪利单抗单药相对于化疗单药治疗，显著延长了总生存期（OS）并降低了死亡风险，安全性特征与既往报道的信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。

 

 

康方生物的AK112作为新一代的抗肿瘤药物，是在康方独特的Tetrabody双特异性抗体平台上自主研发的抗PD-1/VEGF的人源化IgG1双特异性抗体。AK112同时解除VEGF和PD-1介导的免疫抑制，产生更好的抗肿瘤的协同作用。本次公布的是已经开始入组的针对一线治疗复发或失败的晚期或转移实体瘤的多中心、开放的1a/1b临床试验。此次试验的主要终点将是评估安全性、可耐受性以及剂量限制性毒性（DLT），同时也将评估AK112的抗肿瘤活性、PK和免疫原性。目前，由于入组患者尚未完成，虽然这次并没有更多的相关临床数据，但是作为first-in-class靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体，值得期待。

 

 

百济神州的抗PD-1替雷利珠单抗已获批用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或转移性尿路上皮癌的两项适应症，除此之外，替雷利珠单抗目前在全球23个国家和地区开展15项注册性或潜在注册性临床试验。替雷利珠单抗是人源化的抗体，其Fc段进行了独特的结构改造，减少了与巨噬细胞表面FcγR的结合作用，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因效应T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。另一方面，替雷利珠单抗的抗原表位与PD-L1结合PD-1的部位有大范围重叠，能够更大限度地阻断PD-1与PD-L1的结合。

 

本次会议公布的是一项随机、开放性、多中心的3期临床试验旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇与卡铂、或联合白蛋白-紫杉醇与卡铂，对比仅用紫杉醇与卡铂，用于治疗中国大陆既往未曾接受过治疗的3B期或4期鳞状NSCLC患者，无论PD-L1表达。360例患者按1：1：1的比例随机接受替雷利珠单抗（每三周一次、每次剂量为200mg的给药）联合任一化疗方案（ArmsAandB）或仅接受化疗治疗（ArmC）。与仅接受化疗的患者相比，接受了替雷利珠单抗联合化疗的患者的中位无进展生存期（mPFS）显著提高（ArmA：7.6个月vsArmB：7.6个月vsArmC：5.5个月）。接受了替雷利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）明显高于仅接受化疗组（ArmA：72.5%vsArmB：74.8%vsArmC：49.6%），并且接受了替雷利珠单抗联合化疗（ArmsAandB）组的中位缓解持续时间（DOR）也有明显增长（ArmA：8.2个月vsArmB：8.6个月vsArmC：4.2个月）。

 

 

KN035是重组人源化anti-PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，由康宁杰瑞自主研发，2016年起与思路迪医药共同开发。在这次ASCO2020会议上，思路迪医药带来了针对高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤的II期临床数据。在103个入组患者中，总体客观缓解率（ORR）达34%，中位无进展生存期（mPFS）达6.6个月，中位总生存期（mOS）还未成熟。