疫苗研发，五条路线在进军

 

 

疫情水深火热之际，一个坏消息让人心里一沉—

 

曾声称最快今年9月即可投入使用的牛津疫苗ChAdOx1，宣告研发失败。最新试验结果显示，注射了该疫苗的6只猕猴，全部感染新冠病毒。

 

牛津大学本月初曾表示，6只猴子在注射疫苗后，免疫系统增强，全部在28天内产生抗体，并且疫苗没有产生副作用。该疫苗研发团队不久前还收到英国政府的巨额拨款，被全球人民寄予厚望。然而目前的结果是，简单来说：注射了疫苗，产生了抗体的猴子，再接触新冠病毒，依然和没注射疫苗的普通猴子一样，被感染了，并出现明显症状。

 

据媒体报道，6只接种了这款名为ChAdOx1nCoV-19疫苗的猕猴，在接触新冠病毒后，鼻腔分泌物中病毒含量和没接种疫苗的猴子含量相同，这意味着，疫苗并没能保护接种猴免受感染。

 

不过牛津团队的专家发现，注射了疫苗的猴子虽然都感染了新冠病毒，但其中有3只猴子尽管呼吸急促，肺部却没有出现严重损害。因此，专家认为，该疫苗可能还是有部分的保护作用。但样本过小的情况下，不能确定疫苗的保护效果有多少。

 

牛津疫苗正在进行当中的人体临床试验，目前没有被叫停。进入人类临床试验的牛津疫苗，招募了1110名志愿者，一半注射疫苗，另一半对比实验。由于动物实验的失败，已经有不少专家呼吁尽快紧急重新评估该人体实验。

 

 

现在全球已经开展临床试验的疫苗总共有10个，中国此次的疫苗研究和世界同步推动。其中，我国的腺病毒载体疫苗已完成了一期二期临床研究的受试者接种，以及一期的初步评价，另外有4个灭活疫苗也已开展临床试验。

 

根据我国科技部社会发展科技司司长吴远彬介绍，为了更大限度的提升疫苗研发的成功率，科研攻关组布局了病毒的五条技术路线：灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗。目前，五条路线中，除已进入临床试验阶段的腺病毒载体疫苗和灭活疫苗外，其它三条路线的疫苗也在加快推进，预计会陆续申报临床试验。

 

国内的腺病毒载体疫苗就是康希诺公司的Ad5-nCoV疫苗，与军事科学院军事医学研究院的陈薇院士团队联合开发的。该疫苗工作原理是让腺病毒带上新型冠状病毒的特殊致病抗原而进入人体细胞，从而合成针对新冠病毒的抗体。

 

目前康希诺的Ad5-nCoV疫苗已进入II期临床，是全球进展最快的新冠肺炎疫苗。这次疫苗让康希诺股价（从去年年底开始到现在）近涨了7倍，涨幅高达800%。本来一切进展顺利，但牛津腺病毒载体疫苗ChAdOx1被爆出失败的消息。港股康希诺生物直线跳水由涨转跌，跌近20%，至200港元。

 

 

与上述形成鲜明对比的是同时进行的另外一项实验：研究者使用的科兴控股生物技术有限公司所研发的灭活疫苗，得到了明确的保护效果。而且，接种动物血清中的中和抗体滴度很高，表明疫苗保护性很强。

 

“目前看，灭活疫苗更具有成功的可能，而重组腺病毒载体疫苗的保护性的确存在质疑。”一位疫苗研究专家表示。

 

5月20日，Biocentury一对一比较了SinoVac（科兴）的灭活病毒疫苗和牛津大学的ChAdOx1腺病毒载体疫苗在恒河猴试验中的特性。

 

从疫苗技术，到接种方式，接种剂量，IgG滴度，中和抗体滴度，到病毒攻毒和攻毒后效果，最后是动物的临床表现。从图比较可见科兴的疫苗效果好于ChAdOx1（抗体滴度和疫苗保护力）。

 

 

 

新冠病毒是一种新病毒，疫苗研发有很多不确定因素。虽然最乐观的估计是今年9月就有疫苗，但失败的可能性也不小，所以鸡蛋不能放在一个篮子里，多种技术路线并进才是多保险方案。这也是为什么中国制定了：灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗，这五条路线同时走。

 

那么，新冠疫苗研发目前的五条技术路线，它们各自的优缺点是什么？

 

 

灭活疫苗是最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。目前我国有3个灭活新冠疫苗进入临床研究，其中武汉生物制品研究所研发的新冠病毒灭活疫苗已进入2期临床研究。

 

优点：制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见，我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

 

缺点：如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应（ADE），使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。

 

 

腺病毒载体疫苗，是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的帽子，假装自己很凶，让人体产生免疫记忆。陈薇院士团队正在做二期临床试验的新冠疫苗就是腺病毒载体疫苗，这是一种较为成熟的疫苗技术路线。

 

优点：安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗有成功先例：此前，由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的“重组埃博拉病毒病疫苗”也是用腺病毒作载体。

 

缺点：重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的“重组新冠疫苗”为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

 

 

核酸疫苗包括了mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。通俗的说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。美国莫德纳公司已获批二期临床试验的mRNA新冠疫苗就属于核酸疫苗。

 

优点：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术，目前全球还没有人用核酸疫苗上市。中国一些高校正开展这条路线的研究。

 

缺点：这种疫苗的技术太新了，还没有成功先例，所以我们也不知道研发过程中前方哪里可能有坑！从产业角度看，虽然其生产工艺本身并不复杂，但全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链。所以它的缺点是：无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。

 

 

重组蛋白疫苗，也称基因工程重组亚单位疫苗。它是通过基因工程方法，大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体。相当于不生产完整病毒，而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”，将其交给人体的免疫系统认识。我国已掌握了大规模生产高质量和高纯度疫苗蛋白的技术，这是一条可以大规模快速生产疫苗的技术路线。

 

优点：安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例，比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

 

缺点：需要找到一个好的表达系统，这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。

 

 

减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说，这种疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时，其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔，所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。

 

优点：一苗防两病，接种次数少，接种方式简单。病毒减毒活疫苗是非常重要的一类疫苗，我们平时常见的减毒活疫苗有：乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗、口服轮状病毒减毒活疫苗等。

 

缺点：研发过程漫长。

 

需要注意的是，这条技术路线并不是直接将新冠病毒做减毒处理制成疫苗，因为那需要通过长时间的病毒培养传代减毒和筛选；而是把已经减毒的流感病毒疫苗作为载体，将新冠病毒上致病的S蛋白通过生物工程的方法移到减毒的流感病毒疫苗上，这样就可以节省大量的病毒培养传代减毒和筛选的时间。