ASCO | 2019 美国临床肿瘤学会年会亮点回顾

阿斯利康和默克抢风头

阿斯利康（AstraZeneca）和默克（Merck） 的 PARP 抑制剂 Lynparza 在 ASCO 会议上成为 头条新闻，在治疗胰腺癌领域取得了非常出色的 表现。

默克的 Keytruda 在转移性肺癌的长期生存 中表现突出：未经治疗非小细胞肺癌（NSCLC） 患者服用 Keytruda 后，23.2％的人五年后仍存 活。在免疫治疗之前，长期存活几乎是转移性肺 癌领域的一个不可能的概念。

另一方面，默克的 Keytruda 在先前未接 受过治疗的 PD-L1 阳性、晚期胃癌患者中，将 Keytruda 添加到化疗中与单独使用化疗相比， 未能延长患者的生命。

Amgen 提供了 30 年以来第一个 KRAS 抑 制剂的临床数据。在一项小型 1 期研究中， Amgen 的 AMG 510 在大多数非小细胞肺癌 （NSCLC）和结直肠癌患者中停止了肿瘤生长。

Novartis 的 CDK4/6 抑制剂 Kisqali 在一项 3 期临床试验中，在 HR 阳性、HER-2 阴性绝经 前妇女乳腺癌患者中，联合 Kisqali 与内分泌治 疗 70.2％的患者仍然存活，而安慰剂组的这一 比例为 46％。

Astellas 和 Seattle Genetics 的数据显示， 他们的候选药物 enfortumab vedotin 缩小了 44％的肿瘤，并且在晚期尿路上皮癌的患者中 消除了 12％的肿瘤。

Pfizer 和 Astellas 的 Xtandi 在转移性激素敏 感性前列腺癌（mHSPC）研究显示，与其他非 甾体雄激素治疗药物相比，Xtandi 将死亡风险降 低了 33％。

Blueprint Medicines 的 RET 抑制剂数据显 示 60％的难治性肺癌患者肿瘤缩小了。

Sanofi 的抗 CD38 抗体 isatuximab 在复发 性多发性骨髓瘤中获胜。该候选药物延长了患者 的生命，并且其响应率几乎是对照组的两倍。在 60％的患者中，isatuximab 组合缩小了肿瘤，而 单独进行标准治疗的患者为 35％。

Gilead 的细胞疗法 Yescarta 在 Yuma-1 研 究中显示，Yescarta 在 65 岁以上的大 B 细胞淋 巴瘤患者中比在年轻人中的药效更好。

J ＆ J 的 Erleada 联合雄激素剥夺治疗可将 转移性去势敏感的前列腺癌（mCSPC）男性患 者的死亡危险降低三分之一。

Nektar Therapeutics 推出了 NKTR-214- Opdivo 鸡尾酒疗法治疗一线黑素瘤，患者响应 率达 34％。

Grail 提出了早期液体活检数据，显示其测 试不仅能够检测 12 种不同类型的早期癌症，而 且还可以在癌症扩散之前确定可能扩散的位置。

以色列生物技术公司 Ayala Pharmaceuticals 报告了其 AL101 在三阴性乳腺 癌中的临床前试验。AL101 靶向具有 Notch 激 活突变的肿瘤，并且在患者衍生的异种移植小鼠 模型中，该药物显示与 Notch 突变相关的反应。

肺癌创新疗法的最新进展

疾病控制率 90% ！首款 KRAS G12C 抑制剂闪亮登场

今年 ASCO 年会的亮点之一，无疑 是安进带来的 KRAS G12C 抑制剂 AMG 510。在对 RAS 基因进行了数十年的 研究之后，这也是首款进入临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂。在 1 期临床试验中， 它的抗肿瘤活性充满潜力。

本研究一共招募了 35 名带有 KRAS G12C 突变的患者，他们患有不同的癌症 类型，且先前均接受了 2 种及以上的其 他治疗。在 10 名可评估的非小细胞肺癌 患者中，有 5 名出现了部分缓解，另有 4 名病情稳定。因此，目前得到的疾病控 制率为 90% ！安进的新闻稿指出，在数 据截止之后，一名患者的情况得到了进 一步改善，从部分缓解变成了完全缓解！

本研究的主要终点是安全性。在测 试的剂量水平中，目前尚没有观察到任 何限制剂量的毒性。

这一结果令人振奋。安进的研发执 行副总裁 David M. Reese 博士指出， KRAS是人类最早发现的致癌基因之一， 但由于其蛋白缺乏传统小分子药物的“结 合口袋”，它一直被认为“无可成药性”。 而通过对 KRAS 的解码，研究人员们 发现了其蛋白表面一个隐藏的“沟槽” （groove），这也让靶向 KRAS 成为可能。

“通过对突变 KRAS 蛋白的 12 号半 胱氨酸进行不可逆的结合，AMG 510 能 将其锁定在失活状态。由于它对 KRAS G12C 有高度选择性，我们相信 AMG 510 无论是作为单药，还是与其他靶向 疗法和免疫疗法进行组合，都有望带来 高度的治疗潜力。” Reese 博士补充道。

60% 总体缓解！ RET 抑制剂拟明年申请上市

Blueprint Medicines 是一家专注带 来精准疗法的公司。今年其公布了 RET 抑制剂 BLU-667 的最新进展：在带有 RET 融合突变的患者中，它的总体缓解 率达到了 60% ！

在一项名为 ARROW 的临床试验中， 研究人员们招募了近 200 名带有 RET 突 变的癌症患者，其中有 120 名为 RET 融 合突变的非小细胞肺癌患者。在数据截 止时，共有 48 名肺癌患者得到了评估。 研究表明，在 35 名先前接受过铂类化疗 的患者中，有 90% 的患者其肿瘤尺寸在 放射学影像中有所缩小。这些患者的总 体缓解率为 60%，包括 1 名完全缓解和 20 名部分缓解。此外在 9 名带有可测量 脑转移的患者中，78% 出现了脑部转移 缩小。

研究人员们指出，靶向疗法极大地 改变了癌症的治疗，但迄今仍然没有靶 向 RET 的新药获批。本次 BLU-667 所 展现的数据有较高的缓解率，也支持这 款新药在明年第一季度递交申请。目前， 它已经获得了美国 FDA 授予的突破性疗 法认定。

多款 MET 抑制剂更新数据，缓解率喜人

在非小细胞肺癌中， 带有 MET 突变的的病例 约占总数的 3-5%。针对 MET 突变，目前我们并没 有获批的靶向疗法，因此 这些患者的预后情况也不 容乐观。

今年的 ASCO 年 会 上，多项 MET 抑制剂的 研究结果得到了公布。第 一款药物是 capmatinib， 最初由 Incyte 发 现， 并 在 2009 年许可给了诺华 （Novartis）。在一项名为 GEOMETRY mono-1 的临床试验中， 研究人员们招募了 97 名晚期或转移性非小细胞肺癌患者，他们 带有 MET 14 号外显子跳跃突变。

研究结果表明，无论患者先前是否曾接受过治疗， capmatinib 均能带来富有潜力的效果。在初治患者和经治患者中，capmatinib 的总体缓解率分别为 68% 和 41%。两组患者的中位疗效持续时间分别是 11.14 个月，以及 9.72 个月。

基于这些结果， 诺华计划在今年向美国 FDA 递 交 capmatinib 的上市申请。先前，这款 MET 抑制剂已经获得了 FDA 授予的突破性疗法认定。

同日，德国默克（Merck KGaA）公司也公布了 tepotinib 的最新研究成果。在名为 VISION 的 2 期临床试验中，73 名患者的疗效得到了评估。这些患者同样患有非小细胞肺癌，且通 过液体活检或组织活检，确认带有 MET 14 号外显子跳跃突变。

对于经过液体活检确认的患者，独立评估委员会（IRC） 得到的总体缓解率为 50.0%，研究人员的结果为 55.3%。而 对于通过组织活检确认的患者，这两个数字分别为 45.1% 和 54.9%。从中位疾病控制时间来看，对于液体活检和组织活检 确认的患者，IRC 给出的数字分别是 12.4 个月和 15.7 个月。 对于这两类患者，研究人员给出的结果分别是 17.1 个月和 14.3 个月。

研究人员们指出，这些结果与先前 tepotinib 展示的疗效一 致。液体活检的纳入，也将有助于患者的精准筛选。

乳腺癌、肝癌、以及白血病

针对 HER2 阳性乳腺癌，新联合疗法显著延长 PFS

今年，Puma Biotechnology 公布了 3 期临床试验 NALA 的 最新结果。研究表明，相较对照组，使用 neratinib 与卡培他滨 组合疗法的乳腺癌患者，无进展生存期（PFS）有着显著延长。 值得一提的是，这些患者均为 HER2 阳性，且曾接受了 2 轮及 以上的靶向 HER2 疗法，疾病却依旧出现进展。因此，Puma 的这款疗法组合带来了全新希望。

本研究使用的 neratinib 是一款不可逆的泛 HER 酪氨酸激 酶抑制剂。这项临床研究中一共招募了 621 名患者，她们被随 机分为两组，一组接受 neratinib 与卡培他滨的治疗，另一组作 为对照，接受 lapatinib（可靶向 EGFR 和 HER2 的酪氨酸激酶 抑制剂）与卡培他滨的治疗。

研究表明，接受 neratinib 治疗的患者，其无进展生存期有 着显著延长（HR = 0.76，p = 0.0059）。根据预先设定的分析 指标，治疗组的 PFS 为 8.8 个月，而对照组的数据为 6.6 个月。 在总生存期（OS）的统计上，两组患者的数据并没有统计显著 的差异，但Puma的新闻稿指出，neratinib组展示了积极的趋势， 中位 OS 为 21.0 个月，而对照数据为 18.7 个月。

研究人员们指出，对于这些 HER2 阳性的转移性乳腺癌患 者而言，由于先前已经接受过了 2 轮及以上的治疗，她们几乎 已经“无药可用”。而本次 3 期临床试验展现的结果，则让她 们看到了希望。根据这些结果，Puma 计划在今年第二季度或 第三季度向美国 FDA 递交这一疗法的上市申请。

免疫组合疗法带来肝癌治疗希望

百时美施贵宝（BMS）在本次 ASCO 年会上公布了 Opdivo 与 Yervoy 联合治疗肝细胞癌的最新数据。结果表明， 在经过 sorafenib 治疗的肝癌患者中，这款组合疗法在不少于 28 个月的随访中，带来了 31% 的客观缓解率。

这是来自 CheckMate-040 的试验数据。研究中，患者被分为 3 组，所接受的 Opdivo 与 Yervoy 剂量以及时长有所不同。 研究表明，所有的治疗组中都观察到了患者的获益。其中在第 一组中，患者的中位总生存期最久，达到了 22.8 个月。30 个 月的总生存率为 44%。在所有患者中，有 5% 达到了完全缓解， 有 26% 达到了部分缓解。

研究人员们指出，肝细胞癌依旧有着巨大未竟医疗需求， 且在确诊时往往已经是疾病晚期，缺乏有效的治疗方案。本次 CheckMate-040 展现的积极结果，也表明了免疫疗法组合为患 者带来的全新希望。

无需化疗，组合疗法显著改善白血病预后

艾伯维（AbbVie）与基因泰克（Genentech）宣布，一款 无需化疗的组合疗法在慢性淋巴性白血病（CLL）初治患者的 治疗中，显著延长了无进展生存期（PFS）。

这款疗法由 Venclexta（venetoclax） 与 Gazyva （obinutuzumab）组成，前者是一款 BCL-2 选择性抑制剂， 后者是靶向 CD20 的单克隆抗体。在一项名为 CLL14 的 3 期 临床试验中，432 名患者被分为两组，一组接受 Venclexta 与 Gazyva，另一组接受苯丁酸氮芥化疗与 Gazyva。研究表明， 与化疗组相比，使用 Venclexta 的组合疗法显著延长了 PFS： 两组达到 2 年无进展生存的比例分别为 88.2% 和 64.1%。此外， 前者的微小病灶残留（MRD）也更少。

研究还发现，第一组的患者取得了显著更高的完全缓解率， 具体数据为 49.5%。相应，化疗对照组的数据为 23.1%。

上个月，这款组合疗法已经得到了美国 FDA 的批准，治疗 初治的 CLL 患者。在 ASCO 年会上公布的这项数据，也再次验 证了其有效性。我们也期待这款无需化疗的组合疗法，能给患 者带来更多治疗选择。

中国产品身影

多款 PD-1/PD-L1 抗体展现疗效

PD-1/PD-L1 抗体是多家中国公司集中汇报的领域。信达生物、君实生物、恒瑞医药，以及百济神州均在本次大会上公布 了其 PD-1 抗体的最新动态，基石药业也带来了其 PD-L1 抗 体的新进展。

综合来看，这些靶向 PD-1/PD-L1 通路的抗体在针对肺癌、 鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、肝癌、食管癌等中国常见癌症中， 都取得了不俗或是积极的进展。

荣昌生物 ADC 有望造福尿路上皮癌患者

荣昌生物宣布其靶向 HER2 的抗体偶联药物 RC48 在 2 期临床试验中同样收获积极顶线结果。针对先前已接受过化疗， 且出现内脏转移的患者，这款疗法展示了积极的结果。

RC48 作为一款新型的抗体偶联药物，一部分是靶向 HER2 的单克隆抗体，另一部分是具有细胞毒性的 MMAE。 据其官方新闻稿介绍，其使用的 HER2 抗体具有较高的亲和力。

在这项 2 期临床试验中，研究人员们表示确证的客观缓解 率（cORR）为 51%，而治疗最为常见的相关不良事件“包括 感觉迟钝、脱发和出现血液毒素”。总体而言，这些结果非常 积极，也有望为后期临床试验提供支持。

荣昌生物预计将在今年下半年向美国 FDA 递交新药临床 试验申请。其创始人兼首席执行官房健民博士表示：“RC48 有可能为在接受标准化疗和免疫肿瘤学药剂治疗后病情恶化的 癌症病人提供帮助。”

亚盛医药细胞凋亡疗法公布早期数据

亚盛医药在本次 ASCO 年会上公布了两款在研细胞凋 亡产品的最新数据。其中第一款疗法是 MDM2-p53 抑制剂 APG-115，第二款疗法是 IAP 抑制剂 APG-1387。

关于 APG-115，研究人员们表示其具有良好的耐受性， 且常见的血液学毒性根据其机理可以预测。其中，1 例接受治 疗的脂肪肉瘤患者（TP53 野生型，MDM2 基因扩增）确认 出现部分缓解（PR），且在治疗中断的 4 个月后仍可观察到 PR。

APG-1387 同样在治疗晚期实体肿瘤的 1 期临床数据中 表现出了良好的耐受性，且不良事件可控。在单药治疗晚期 转移性胰腺癌的患者时，10 名患者中有 3 人出现疾病稳定 （SD）。