世界多功能药用矿物辅料开发应用新进展

来源：荣格医药商情发布时间：2019-03-16 525

医药其他制药机械环保与洁净技术实验室检测设备包装设备包装材料原料药给药系统辅料与剂型

口腔崩解片(ODT) 在全球药物市场中对处方药和非处方药物的开发越来越重要，因为它们能改善患者的依从性。压缩口腔崩解片(ODT) 时的挑战是确保能够快速崩解而不影响片剂硬度的结构。开发一种具有这些特性的剂型需要能提供用于压缩的最佳粘结力的辅料。

口腔崩解片(ODT) 在全球药物市场中对处方药和非处方药物的开发越来越重要，因为它们能改善患者的依从性。它们可以无需水吞咽，般更小，并有良好的口感这样的性质使口腔崩解片(ODT) 对儿童和老年人更加方便，特别是当风味也掺人制剂中时。此外，它们是“随时随地" 服用药物的患者所选择的释放形式，并且特别有助于吞咽困难的患者，与一些年龄相关的疾病有关的并发症，包括中风和帕金森病。

口腔崩解片(ODT) 可以使用各种不同的技术生产，如片剂成型，冷冻干燥，喷雾干燥，或直接压缩。最终的形式一一片剂或颗粒一一必须能迅速释放活性成分，但取决于所使用的技术，它可能与机械强度低、生产成本高或稳定性差有关从成本和简单性的角度来看，制备口腔崩解片(ODT) 的首选方法是直接压缩。然而，以这种方式生产的口腔崩解片(ODT) 的崩解能力受到所得到片剂的大小和硬度的限制。因此，压缩口腔崩解片(ODT) 时的挑战是确保能够快速崩解而不影响片剂硬度的结构。开发一种具有这些特性的剂型需要能提供用于压缩的最佳粘结力的辅料。

1. 属性

可能难以发现不增加已广泛的监管申报文件的负担的多功能辅料。功能化碳酸钙(FCC ) 可提供作为结构化矿物构成的碳酸钙和羟基磷灰石的优点，它们都是单一的矿物质。功能化碳酸钙（FCC）经过表面再结晶的高纯度碳酸钙制成（图 1 和图2）。这个过程可以被控制，得到为30、180平方米／克之间的特定的表面面积，中值粒径分布在2 和 30 m 之间，并高于60％的孔隙率。功能化碳酸钙( FCC ) 颗粒的特征在于外部的薄层结构和互连多孔的内部网络。

图1：天然碳酸钙显微照片

图2：功能化碳酸钙的显微照片

与其它的多孔的辅料相比，功能化碳酸钙( FCC ) 有片层形态，它提供了很多的颗粒之间的表面接触点，确保滚压机中的压实干燥制粒期间的互连。这种结构有助于通过干燥制粒生产颗粒。经过研磨和筛分，颗粒准备与原料药混合，可以压缩成口腔崩解片。因此，用具有高孔隙率和高水平的硬度的功能化碳酸钙( FCC ) 的特性可生产口腔崩解片。

2. 载药能力

瑞主巴塞尔大学的研究人员研究了使用特定等级的功能化碳酸钙( FCC ) 作为水溶性差的原料药的载体的可行性选择布洛芬( IBU），硝苯地平吓P），氯沙坦钾（LP）和甲硝唑苯甲酸钠（M B z）作为模型物质，以研究药物的装载。该研究小组分析了功能化碳酸钙（FCC）的载药能力，制剂的溶出性能以及药物是否以非结品或结品形式装载。将四种原料药（API) 溶解在甲醇或内酮中并与功能化碳酸钙（下cc, ) 混合使用旋转蒸发器来控制压力，功能化碳酸钙一原料药( FCCAPI ) 颗粒装载，用每种原料药的25 至50％（w / 、0，然后除去溶剂。作为参考，科学家还创建了碳酸钙一原料药( FCC-API ) 混合物，其中包含等效的原料药等分，但不受具体的加载策略的约束。使用扫描电子显微镜( SEM）评估载药效率在功能化碳酸钙(FCC ) 颗粒外存在颗粒聚集体或药物品体表明最大的载药能力。已显示颗粒可以成功加载高达40％（w /）的原料药（API )该研究小组还观察到药物装载后颗粒内孔隙度减少（甲硝唑苯甲酸钠（M BZ）为63％，布洛芬( IBU）为58 ‰，硝苯地平(NP ) 为50％，氯沙坦钾( LID ) 为35％，这为孔隙填充提供了证据。通过高效液相色谱( HPLC）定量药物浓度。此外，发现装载有硝苯地平( NP ) 和甲硝唑苯甲酸钠( MBZ ) 的功能化碳酸钙( FCC ) 的溶解速率比功能化碳酸钙一原料药（FCCAPI) 混合物的溶解速度快因为仅检测到低百分比的非结品的硝苯地平（NP）（&9％）和甲硝唑苯甲酸钠( MBZ )（12，5％），因此得出结论，较快的溶解与山较大表面积引起的局部增加的溶解度有关，而不是由于存在非结品的原料药。

3. 可压缩性

在另一项研究中，研究人员检查了使用功能化碳酸钙( FCC ) 颗粒制成的片剂的压缩性，并将其与粉末形式的功能化碳酸钙( FCC )，常规碳酸钙，甘露醇或微晶纤维素( MCC ) 制成的片剂进行比较。在宽范围的压缩力下分析片剂的拉伸强度和孔隙率。在低压缩力下，用功能化碳酸钙（FCC）粉末或功能化碳酸钙（FCC）颗粒配制的片剂的拉伸强度高于用甘露糖醇或碳酸钙配制的片剂的拉伸强度，并且与用微品纤维素(MCC）配制的片剂的拉伸强度相当（见图3）。功能化碳酸钙(FCC ) 片剂还具有比其它测试的辅料含有的更高的孔隙率。

图3：使用功能化碳酸钙（FCC）和参考辅料

制备的片剂的拉伸强度与平均压缩力。在较低

的压缩力下，功能化碳酸钙( FCC )片剂的拉

伸强度高于或与用其它参考辅料配制的片剂相

当。MCC 是微晶纤维素。

在制剂中使用功能化碳酸钙（FCC）时，片剂能够以较低的压缩力达到与其他制剂相当或更高的硬度，这使其孔隙率保持高于50％这种孔隙提供了大量的用于容纳原料药的空隙。

在第二步中，研究人员分析了用对乙酰氨基酚和以下之一：功能化碳酸钙(FCC ) 粉末或微晶纤维素( MCC ) 配制的片剂。他们得出结论，尽管存在着原料药，但是当压缩力增加时，功能化碳酸钙( FCC ) 片剂的孔隙率的减少明显小于用微晶纤维素( MCC ) 配制的片剂。此外，功能化碳酸钙( FCC ) 片剂的拉伸强度与用微晶纤维素( MCC ) 配制的片剂的拉伸强度相当（参见图 4）。最后，功能化碳酸钙( FCC ) 片剂的高拉伸强度和高孔隙率的结合表明，功能化碳酸钙（FCC）适用于口腔崩解片（()DT）中作为药物辅料使用。

图4：用对乙酰氨基酚和以下之一配制的片

剂的拉伸强度与平均压缩力：功能化碳酸钙

( FCC ) 粉末或微晶纤维素（MCC）。功能化

碳酸钙（FCC）片剂的拉伸强度与用微晶纤维

素( MCC )配制的片剂相当。

4. 崩解

为了确定停留时间，科学家们使用张力计来测量质量与时间的关系，从而使他们研究吸水和崩解行为。他们分析了24种不同配方的崩解动力学，并确定了四种模式。类型I 被认为是理想的行为，因为它类似于市场的制剂。类型11 的特征是吸水速度非常快，但没有崩解。类型111以不连续的步骤崩解，产生碎片，而类型IV 仅部分崩解功能化碳酸钙（FCC）显示了类型I 的崩解模式，其停留时间是作为参考的市场制剂的一半。

功能化碳酸钙（FCC）可直接压缩成颗粒而不使用粘合剂，而其高孔隙率，允许更快的吸水率导致崩解时间比市场参考产品快两倍事实上，用功能化碳酸钙（FCC）生产的口腔崩解颗粒在2 秒内崩解，其相应的口腔崩解片（0 D T）在不到10 秒钟内崩解。

5. 结论

用功能化碳酸钙（FCC）生产口腔崩解片（ODT）可以通过直接压缩功能化碳酸钙( FCC）颗粒的混合物和选择的活性物质来生产。用功能化碳酸钙( FCC ) 配制的口腔崩解片（ODT ) 的高孔隙率导致快速崩解，并且其高机械强度使得能使用常规的瓶子和泡罩作为包装，与其它的口腔崩解片（ODT）技术相比，这大大降低了总体生产成本此外，从监管的角度来看，功能化碳酸钙 ( FCC ) 具有仅由两种专用矿物组成的共同加汇辅料的优点。此外，它提供了用简单化学和简单的颗粒和片剂生产工艺的多功能性的可能性。

另外，根据各种应用的要求，可以定制功能化碳酸钙( FCC ) 的特性，如特定的表面积，粒度分布和孔径分布。此外，与许多类似的材料不同，功能化碳酸钙（FCC）具有高生物相容性的优占其成分基本为矿物骨料：羟基磷灰看和碳酸钙。

考虑到所有这些优点，功能化碳酸钙（FCC）是用于干口腔剂型有前途的辅料。将会很有趣的是看看这种矿物在不久的将来可能用于生产什么样的制剂。

推荐新闻