生物加工产业不断提高效率的驱动力

不间断连续制造、一次性使用产品加工系统和一次性装置正在将整个行业推向极限。

作者：Kathleen A. Estes女士，博士(Ph.D)，生物规划协会（BioPlan）研究交流主任，Eric Langer先生，生物规划协会（BioPlan）总裁及管理合伙人近年来生物制造行业最主要的一个发展趋势就是生产效率。近20%的业内人士都认为需要加大生产的力度，提高产量，提高生产速度并使用更少的资源。从生物规划协会（BioPlan）的第十四届年度报告和一份生物制药生产能力和产量的调查报告中得出的结论都表明生物加工处理行业将连续关注如何优化生产能力和运营。

今天生物制造行业对技术革新的投入将决定未来几年生物加工处理发展的战略方向。在我们的研究中，我们认为最主要的发展趋势是生物制药制造商希望他们的供应商将重点放在新产品的开发上。在表1中显示了“上游”生物加工领域中排名前五的5个领域。其中包括一次性使用装置以及连续生物加工处理等创新技术。许多其他的上游生物加工领域也提及了一次性使用装置。

同时“下游”的一些创新需求也反映出了上游中的一些重点领域，包括一次性使用装置的净化（将近36%）、蛋白质A替代品以及连续生物加工处理等选项。此外，其他的一些生物加工创新需求领域还包括“自动化、仪器仪表”（将近22%）以及“分析测试”等。

这种对于未来技术创新的关注度为推动整体生产力和效率的提高提供了一个清晰的视角。这些因素最有可能为行业提高生产效率和满足生产率目标提供前进的动力。

表1：上游新产品开发领域的兴趣度排名

继续推进生物制药生产效率提高的主要因素包括连续生物加工处理技术和一次性用品系统的部署和集成。进行这样的制造技术革新往往需要一个长期的战略决策的支持。在一个受管制的环境中，这些革新并不能很快完成，并且由于监管问题和较长的产品开发周期，因此并不能直接在行业中引入新的创新技术。但是无论如何，生物制药公司们都愿意为创新付出一定的代价，以保持竞争力，因此他们对能够缩短进入市场时间和简化整个生物加工过程的更好的解决方案有着很大的需求。

连续生物加工处理

如同其他的一些主要的制造行业如化工和钢铁制造业一样，向连续生物加工方向发展的趋势是一个自然的发展过程。一般来讲，生物处理加工产业经常使用空间和时间分离的批量处理的模式进行操作。并以这种方式运作了几十年，生物处理加工产业依赖于资本和运营的支出以进行规模的扩大和技术的改进，同时在工艺方法上并没有显著的改变。

在我们的报告中，26.5%的受访者表示，生物制药制造商和CMOs们最感兴趣的新产品开发领域就是连续的上游生物处理加工，但是也有33.8%的人指出他们同时也需要连续的下游生产创新技术。连续生物加工仍然是一个供应商们需要重点努力发展的关键领域。

连续加工也是生物制药制造理论上的未来发展方向。它减少了设备停机时间、整体成本、设备的尺寸、原材料的需求以及整个生产时间周期。虽然在产品开发过程的早期，连续加工可能并不一定适用，但一旦产品获得长期的成功并且需要进行进一步的制造，那么连续加工就会变得非常具有吸引力了。

灌注技术系统的安装部署，由于其整体的复杂性而受到限制，但是却也为连续加工技术在上游制造中的应用而铺平了前进的道路。一些连续加工技术的早期使用者往往就是那些已经具有灌注技术经验的人。这些制造商已经完成了一些复杂的工作。近年来，由于加工成本的降低和生产规模的缩小，连续加工变得越来越具有吸引力。特别是对需要使用一些小的生物反应器以及较小下游设备的制造商来说具有很大的吸引力。

连续加工的一个关键性的挑战是能否确保在不同的时间里从生物反应器中取出的产品都具有相同的质量。具有灌注技术经验的公司已经证明了灌注技术具有保持产品质量稳定性的能力以及具有制造更加具有一致性产品的潜力。这一潜力将通过使用更加实时的过程监测设备，如生物质传感器，同轴代谢物分析仪以及pCO2传感器来实现。生产效率的进一步提高也将从自动化实时分析的进一步提高中得以实现。

展望未来，生物制造业如何处理下游的连续加工成为了焦点所在。灌注加工已经在上游的加工过程中很好地建立了起来，因此，生物制造业真正的飞跃即将发生在下游的加工过程中。虽然还要跨过几个障碍，其中的一个例子比如生物反应器的连续加工使得产量得到了增长。缩短了产品的生产周期，这将有助于减少化学、物理或酶降解所引起的产品质量不稳定性。同时还能够提高生产效率，因为它也缩短了整个加工处理的时间。

整个行业将会全面接收连续加工技术，但是具体的时间框架和接收的程度却很难进行预测。

目前行业内已经对连续加工技术产生了很大的兴趣，并且许多业内人士正在评估如何成功地利用连续加工技术。一次性装置、自动化、加工过程评估以及对小批量加工日益增长的需求将推动整个行业持续关注连续加工技术，最终将实现更低的成本和效率的提高。然而，一个主要的障碍将是如何认识到连续加工的复杂性。例如，由于操作过程的复杂性行业内近43%的公司仍然将连续生物加工（特别是灌注技术）定义为“一个比较大的忧虑”。

一次性装置加工系统和一次性装置

一次性装置在生物制药制造业中的应用和增长已经持续了十几年，并且很有可能在这一轨道上继续下去。一次性装置加工系统（SUS）为生物制造技术的进一步的发展演变提供了一个选择。

对于一些生物加工过程来说，推动降低成本，加快进入市场以及产品、转换的速度的需求，促使了一次性装置技术的发展。例如，一次性生物反应器使用流加培养加工具有更快的转换时间，缩短了制造过程中的停机时间。它能够通过减少交叉污染的风险并且尽量减少清洁和高压灭菌所需的各种基础设施来提高生产效率。

甚至更多的基础的操作，如介质和缓冲准备等都能够受益于技术创新，包括新的粉末密封装置。其他还有一些应用能够简化生物加工处理的过程，减少了人员配置的需求，并且去除了一些耗时的操作，比如清洗和验证。

一次性装置加工系统（SUS）及装置的应用也有了飞速的发展，甚至在某些应用中它几乎完全渗透到了整个的早期制造流程之中。生物制造商在多个应用中都使用了一次性装置加工系统（SUS）以及一次性装置。根据年度报告的显示，在10个一次性装置用户中有将近9个正在安装各种一次性装置加工系统（SUS）的应用，从基本的连接器和夹具，到为了扩大生产规模和临床生产所需的采样系统，到商业生物反应器等。虽然目前的采用率对于商业生产来说还算比较低，但大多数的一次性装置用户都依赖于这些应用和其他用于临床生物加工处理的应用。并且随着生产规模的扩大，将会越来越多地应用到商业制造之中。

在我们的研究中，我们要求生物制造商预测他们何时会采用一次性装置加工系统（SUS）和装置。三分之二（66%）的制造商表示，在五年内，他们预计超过一半的GMP生物制药“基本上”都会使用一次性装置。而在欧洲，这个比例接近四分之三。

此外，我们发现，合同制造组织（CMOs）成为了一次性装置应用的主要使用者。CMOs可能会受益于一次性装置加工系统（SUS）所提供的减少交叉污染的和快速生物转换时间等优势。事实上，CMOs对除了生物反应器之外的所有一次性加工系统（SUS）领域都具有很高的采用率。总之，受访者们还预计，他们几乎40%的临床生产操作都是使用的一次性装置，上游生产的使用率是最高的。虽然对投入商业生产的预计较低，但受访者们仍然相信，几乎五分之一他们的上游和下游生产操作都使用了一次性装置加工制造系统。五年内至少50%我们工厂的GMP临床和商业单元的运作将都会采用一次性（可任意处理）装置。

尽管人们对一次性装置有着很大的兴趣，但是一次性装置的发展创新却进行得比较缓慢。目前制造商和供应商在建立一个制造系统时都对升级到新的一次性使用装置生产线持谨慎的态度。这是由于考虑到监管的因素还有开支、工作和测试以确保它能够在特定的应用程序下工作，修改监管文件，SOPs，大量培训，并可能需要另一轮的验证测试等问题。高度创新的产品可能来自于小型的公司或新的主要合作成员。

制造更好的一次性使用产品包括开发更新的、技术上具有优越性的材料。特别是，需要新的、改进的塑料原材料，进行主要的设计创新，并提供更好，更强大的塑料薄膜，其反应性较小，并且可以将生产的规模进一步地扩大。这些创新可能涉及到同质聚合物，甚至可能是单一模制的、固体的、自主结构塑料生物反应器。对于一次性使用生物加工处理传感器和探针的改进也有着极大的兴趣。目前已经有一些足够坚固的一次性使用传感器，但是这些传感器仅适用于有限的分析物组。

即使是最常见的管道和连接器的设计也有了创新。这些创新包括PFA以及其他一些同氟聚合物管、氟聚合物衬里管和新型的热塑性混合管等。这些新的管道和连接器选项，将能提供更好的产品性能，更长的使用时间，更少的塑料浸出，还可能具有更少的成本支出。

总结

在推动整个行业向更高的效率和更低的成本方向发展的同时，将连续生物加工处理和一次性使用技术结合起来，能够促进缩小规模、提高产品质量以及降低产品的成本，换言之，提高生物制药行业的效率。

一次性装置技术的应用，例如用于制造和存储介质的混合器，使得一次性装置可以持续地馈送到灌注生物反应器中。曾经在业内占主导地位的不锈钢生物反应器也开始被一次性生物反应器技术所取代，同时在过去几年里，一次性生物反应器的使用率也有了稳步的增长。在一些快速发展的地区，比如中国，基于一次性生物反应器的新工厂也正在建造，它们的产量可以与常规的不锈钢生物反应器媲美，但是生产的规模却更小。

加工过程现代化、降低成本、加快进入市场和产品转换的速度已经使得一次性装置加工技术的应用得到了显著的增长。一次性装置加工技术的使用改变了生物制药制造业的格局。如果再将这些技术结合应用到连续生物加工处理技术中，将继续推动行业更加高效，最终能够推动创新不断地向前发展。