自动化辅料选择

在药物开发早期阶段，评估候选药物的药理学、药代动力学和毒物学特性，需要液体制剂的发展。为了溶解那些很难溶解的化合物，通常需要添加一些增溶性的辅料。但可以治疗疾病达到一定治疗水平所需的药物活性成分（API）的浓度是不能被降低的。1,2

选择有溶解特性的辅料从传统上来说一直是一个手工的过程，需要依赖以试错为基础的方法来找到最合适的候选辅料。为了节约时间和成本，药品开发公司现在希望找到另一种方法来识别合适的辅料。下面会详细讨论高通量筛选（HTS）是怎样被用于寻找可以增溶和稳定液体剂型化合物的辅料，从而节约时间并最终减少成本。

辅料选择：目前的方法

药物想要达到治疗效果就必须可以溶解，因而溶解性是药物开发中一个关键组成部分。有很多方法都可以增强药物溶解性，其中大部分都是采取成本高又效率低的试错法。另外，当更大更复杂的分子进入药物开发产品线中，遇到低溶解性的化合物的频率有可能增加。因此，显然需要以智能为基础的方法来帮助解决这个挑战。

一些方法已经被用于增强药物分子的溶解性，例如使用共溶剂或环糊精。而且化学修饰，比如制成化合物的前药或盐类都是常用的方法，用来改变药物分子修饰从而优化生化性质。3或者，通过将不可溶的API与可溶性材料结合或使用药物微粒和可溶的亲水性基质创造固态分散体，达成物理改性。4,5

尽管这些方法经常成功，但手工过程通常需要花费3-4周时间，并且需要大量昂贵的、在药物开发和临床试验阶段不经常能获得的API材料。但对于试图寻找合适的配方进行试验的药品开发公司来说，这还是不够理想的方法。

发展一种高通量的方法

鉴于筛选多种辅料的增溶性能的本质，很容易发现自动化过程可以带来获益的原因。加速辅料选择可以节省开支和时间，同时可能也可以减少找到合适候选所需要的测试次数，这意味着在药物开发阶段所需要的API会减少。

图1.示意图显示每种药物在不同辅料下的溶解的程度。

出于对这个挑战的考虑，一种新的HTS方法被开发出来，旨在提供一种更有效率的方法来筛选辅料的溶解性能。这个平台可能可以帮助药品开发公司克服传统技术相关的困难，并提供一种化合物在不同溶剂和辅料中的化学稳定性相关的决定性信息。

在建立平台方法之前，通过做一些试验来优化这个方法。一个有多种多样溶解性能的辅料的筛选列表被罗列出来，包括可溶于水的有机溶质、非离子型表面活性剂、不溶于水的脂质、有机液体/半固体、环糊精以及磷脂质6，这样可以包含尽可能多的变量。

这个方法测试了30种不同辅料与6种市场上可以买到的药物的互相作用，所有测试都包含了多种多样性能。这些试验在96孔板并行进行，每一个配方都由一个帝肯自动分配器配药。接着孔板被摇动48小时确保均衡。然后来自HTS的溶解性能结果会和使用人工摇瓶的结果进行比较。

这个方法是基于识别每种辅料对于一种特定化合物的溶解性能，并根据结果选择最优的配方。

试验数据

图1显示了这个项目的结果。虽然一些辅料展现了比其他辅料更好的溶解性能，结果表明自动HTS方法像手工方法一样有效地识别出了对于每种药物最理想的辅料。并且，这个方法成功地提供了一系列溶解性的信息，正如手工方法一样。但是，使用手工方法花费的工作量和时间远远高于HTS方法。

这个创新的高通量方法生成数据也比传统方法快速许多，有可能从花费3-4周的测试时间减少到3-4天，这对于药品开发公司甚至整个行业都是鼓舞人心的。这种类型的突破从缩短时间和加速数据生成方面来说，自然给药物赞助商带来巨大的利益，最终将会影响一个公司的临床路径。

建立新标准方法

一个药物化合物的溶解性决定了是否可以被转化为有效的候选药物，同样也是药物开发的一个关键组成。最终，将选择一种化合物的增溶性辅料的过程自动化，可以节约时间成本从而使药物开发公司更高效地将新疗法投入市场。A drug compound's solubility这个项目开发的HTS方法，目前已经在利博福尼制药公司被用于液体制剂开发的第一阶段，可以识别出最好的辅料来溶解化合物，从而测试化合物的毒理学情况、生物利用度和药代动力学特征。同样，化合物在不太基质中的化学稳定性也可以通过HTS方法收集资料。

通过提供更快的周转时间和化合物更详细的信息，并且使用的材料比手工方法大大减少，药物开发公司现在都面对一个独特的机会来提升自己的药物制剂策略并且加速药物开发过程。我们相信这是发现一个新化合物之后的选择的技术，这项技术将会成为药物开发中的标准方法。

参考文献：

1. Li, P., & Zhao, L. (2007). Developing early formulations: practice and perspective. International Journal of Pharmaceutics, 341(1), 1-19.

2. Dahan, A., Beig, A., Lindley, D., & Miller, J. M. (2016). The solubility–permeability interplay and oral drug formulation design: Two heads are better than one. Advanced drug delivery reviews, 101, 99-107.

3. Jornada DH et al. (2015 Dec) The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules. 29;21(1):42. doi: 10.3390/molecules21010042.

4. A. V. Yadav (2009 Jul-Aug), Co-Crystals: A Novel Approach to Modify Physicochemical Properties of Active Pharmaceutical Ingredients, Indian J Pharm Sci. 71(4): 359–370. doi: 10.4103/0250-474X.57283

5. Drug Discovery Today, Volume 12, Issues 23–24, December 2007, Pages 1068-1075, Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs

6. Strickley, R. G. (2004). Solubilizing excipients in oral and injectable formulations. Pharmaceutical research, 21(2), 201-230