新型防晒霜的配方制定策略，稳定性问题，标准更改，以及安全性与功效性评估

1．背景介绍

紫外线在全身，眼睛和皮肤水平上引起不良反应的作用越来越明显。在过去，由于UVB辐射可以引发即时和明显的皮肤损伤（如红斑或晒伤），因此人们主要关注点在UVB防护方面。然而，由于UVB辐射角质形成细胞的DNA，以及较长波长UVA辐射真皮造成的一些生物损伤是无症状的。这些UV的影响往往随着时间积累，多年后才能显示它们的伤害。UVB辐射也可引发癌症。穿透真皮后，UVA辐射导致自由基释放，自由基逐渐损伤细胞核DNA，细胞膜，皮肤细胞的功能和结构蛋白，并引起弹性组织变性，甚至可能导致癌变。

而且，UVA辐射是导致皮肤光敏和光毒性的共同作用原因。考虑到入射的辐射光谱由大约95%的UVA辐射构成，显而易见，在这种光谱辐射下选择合适的皮肤保护策略非常重要，因为这部分不能被塑料或玻璃屏蔽的光谱是非常危险的。光谱中的UVC射线部分，它们也是非常有害的。但是由于臭氧层的筛选作用，UVC射线不能到达地球表面。

目前，有效减少所有不受控制的紫外线照射的有害影响是化妆品行业的一个重要问题。在全球范围内，某些被定义为“高风险”的地区，这方面工作得到了政府和公共卫生政策的支持。此外，防晒产品的配方增加并扩大了保护范围，消费者得到的信息也变得更加完整和清晰。

近年来，对防晒产品越来越多的关注引发了人们对精确标准的制定。这些压力迫使工业必须严格遵守制造标准，如太阳眼镜，帽子，衣服（儿童服装），雨伞，汽车窗户和帐篷的屏蔽漆等。这些标准还详细介绍了防护指数（UVB和UVA）的测量方法。澳大利亚癌症委员会是预防癌症的非政府组织，它已经在其网站上发布了许多页面来介绍一系列防止有害阳光暴晒的工具和注意事项。澳大利亚，由于其陆地纬度及所在区域相对隔离，因而增加了居民对太阳的敏感性。这些居民大多数是浅色皮肤的盎格鲁撒克逊人。

欧洲对防晒的关注也日益增长，发展十分迅速。2006年，欧盟委员会发布了关于防晒产品防护功效及相关使用说明的建议书2006/647/EC。这本出版物的发行旨在欧洲范围内规范和简化如何验证防晒产品的功效性，以及清晰确立商业产品的标签。

根据这个建议书，SPF（防晒指数）值必须写在标签上，并且只能宣称8个数值及其相关防护等级。需要重点强调的是，建议标记的SPF最小值必须为6，最大值为50+（对应于测得的SPF值≥60）。此外，SPF值必须遵循定性描述（低，中，高或非常高）（表1）。

表1. SpF 分类表

最后，UVA防护值应与标签上提到的UVB防护值保持准确的相关性。UVA的最小防护值应至少为UVB的1/3（例如，UVB SPF15产品的UVA防护值至少为5）。此外，临界波长值至少等于370nm。这表明临界波长在积分光密度曲线中，290nm和370nm之间的区域等于在290nm和400nm之间区域的90%。换句话说，产品必须能够在较长波长（UVA）下吸收足够的紫外线。同时符合这两项要求的产品标签上显示为圆圈，内含缩写的UVA（图1）：

图1．符合UVA 防护要求和最小临界波长370nm 的防晒产品的标识

产品标签的说明中也建议包含对消费者的以下提示：

•即使使用防晒产品，也不要在阳光下停留太久时间。

•避免婴儿和幼儿接受阳光直射。

•太阳下暴露严重威胁健康。

•减少防晒产品的使用量将大大降低防护效果。

•在日晒前使用（大量）防晒产品。

•多次重复使用产品以保持防晒效果，特别是出汗，游泳或洗浴后。

根据几项研究，世界卫生组织国际癌症研究机构强调了正确使用防晒产品与所宣称的防晒指数功效之间联系的重要性。特别指出的是多次重复使用防晒产品至关重要。此外，为了达到防晒指数显示的防护等级，使用防晒产品时必须与测试的使用量相似，即2mg/cm2，对于一个成年人的身体，平均下来相当于6茶匙乳液（约36g）的量。这个数量实际上远远高于消费者通常使用的量。

使用少量的防晒产品会导致防晒保护不成比例的减少。例如，如果使用量减半，防晒保护可能下降多达三分之二。考虑到这些情况，人们需要更谨慎地控制使用防晒产品后接受阳光照射的时间和更详细的产品使用建议。

化妆品行业及卫生当局在防晒领域的活动比其他化妆品领域活跃得多，他们紧紧跟随消费者的需求改进。广义上说，为达到持久和安全保护，人们对新技术和配方进行不间断的研究，旨在能够：

（1）确保使用产品时皮肤作用均匀，防水，耐汗，以及最近提出的磨砂作用；

（2）光稳定，以防止紫外线过滤器受到太阳辐射后引起分解，从而使消费者在阳光暴晒期间丧失其功效；

（3）达到对正常皮肤，敏感皮肤和婴儿消费者合适的协同作用效果，以避免所有类型的皮肤产生过敏或光敏作用。

2. UVB防晒指数（SPF）的疗效与评价

SPF是防晒产品中UVB射线防护潜力的指标。目前它被全球采用，并写在所有防晒产品的标签上，也包括抗皮肤光老化的化妆品产品线。多年来，国际上存在很多SPF不同的评估方法（表2）。

表2. 1994 年之前的SpF 评估方法

1994年，COLIPA（欧洲化妆品和香水协会，即现在的化妆品欧洲）发布了欧洲Colipa方法来评估SPF。随后，国际SPF测试方法采用CTFA-SA/Colipa/JCIA 2006，其中包括欧洲，日本和南非的测试系统。2010年11月，Colipa与ISO（国际标准化组织）合作，颁布了ISO 24444:2010太阳防护测试方法——体内SPF测定。这种方法被欧洲，澳大利亚和新西兰，印度，加拿大，南非，墨西哥，智利，俄罗斯，日本，南方共同市场和东盟采用。目前2017年，只有两种确定防晒指数的标准方法：ISO 24444:2010（现正在修订）和美国FDA 2011。

表3．根据Fitzpatrick 分类的皮肤类型

根据Fitzpatrick分类（表3），该SPF测试方法对皮肤属于类型I，II或III的受试者进行，因为这些皮肤类型更易于晒伤。皮肤颜色由个体类型角度ITA°（＞28°）的测量确定。

3. 防晒产品防水性评估

2005年12月，Colipa公布了确定防晒产品防水性的评估指南（Colipa 2005年度防晒产品防水性评估指南）。并在第二年，Colipa在“防水标签2006”中提出16条建议。这些建议提出了在使用防晒产品的皮肤部位，浸水前和浸水后应该如何评估SPF（使用方法：ISO 24444:2010）。

为此，使用了一个配有水循环装置的温泉池，水温恒常保持在27℃至31℃之间。对于宣称“防水”的防晒产品，SPF值是经过两次20分钟的浸泡（总共浸泡40分钟）后测量的。而如果防晒产品宣称“非常防水”，则需要经过四次20分钟的浸泡（总共浸泡80分钟）。如果浸泡后的SPF值等于浸泡前SPF值的50%以上，则防晒产品可以宣称“防水”或“非常防水”。举一个例子，SPF值30的防晒产品如果在浸入水中后保持SPF值高于15，则可以宣称为“防水”。

4. UVA光保护的体外测定

2007年，Colipa发布了UVA防晒指数和临界波长的体外评估方法。经过2009年和2011年两次修订后，Colipa方法被ISO 24443:2012方法替代。这个方法是在标准基底（PPMA聚甲基丙烯酸甲酯Plexiglas™）使用一层防晒产品，并在受到定量UV辐射之前和之后测定防晒产品的透光率。防晒样品接受与初始UVA防晒指数UVAPF0成比例的照射剂量，这个剂量是从未曝光样品调整后的吸光度数据计算出。

这种方法能够确定防晒产品的UVA防晒指数（UVAPF），标识的SPF（通过上述体内测定方法确定）与UVAPF和临界波长之间的比率。

5. 进一步的体外和体内测试方法

进一步的测试方法用于测定SPF和UVA防护。SPF也可以通过体外测试来测量，但它不能被认为是体内测试方法的替代方法。原因是体内和体外测定的SPF值之间的一致性很差，特别是对于高SPF值和含有高含量无机物质的防晒产品。在过去，为确定UVA防晒指数，采用的方法是PPD（持久色素变暗）体内试验。目前使用的方法是ISO 24442:2011。

体内UVA测试方法的缺点：首先是重现性差，因为皮肤色素沉着数据难以读取；其次，受试者需要长时间接受UVA射线，从道德角度上讲是不正确的，因为对于志愿者来说很不舒服。

6. FDA 2011年最终法规

FDA（1978）第一个在知情志愿者身上评估SPF值而建立了体内测定方法。它在1993年，1999年和2011年进行了3次修订。联邦公报2011年6月17日发布的最终修订版本与ISO 24444:2010方法非常相似。事实上，这两种方法均基于国际SPF测试方法，Colipa 2006。

ISO和FDA方法之间的微小差异对测定结果没有影响。因此，用这两种方法测得的SPF值是相当的。这两种方法的主要区别如下：

• UV源的校准时间（FDA为12个月，ISO为18个月）；

•参考的防晒产品（FDA为P2，ISO为P2，P3或P7）；

•使用的曝光时间。

此外，关于产品的标签，FDA方法确定标签上报告的最大SPF值为50+。只有SPF≥15，临界波长至少为370nm的防晒霜，才能在标签上注明“广谱”UVA防护。标签上许可的防水宣称如下：

• 40分钟防水性，之后注明浸泡后测得的SPF值

• 80分钟防水性，之后注明浸泡后测得的SPF值

最后，在美国，防晒产品不属于化妆品范畴，而是非处方（OTC）药品。

7. 澳大利亚防晒标准AS/NZS 2604:2012

2012年发布的文件表明ISO 24444和24443可以作为测定体内SPF和体外UVA防晒指数的方法。防晒产品按以下方法分类：

1．由TGA（治疗用品管理协会）监管的治疗性防晒霜。例如，具有主要防紫外线功效的SPF≥4的防晒产品，防护产品如杀虫剂（SPF≥4），具有防止紫外线辅助功能的SPF＞15的护肤品。

2．由NICNAS（国家工业化学品通报和评估计划）监管的化妆品类防晒霜。例如，具有防紫外线辅助功能的防护产品（SPF≤15，尺寸＜300mL的护肤品，唇膏，防晒口红，防晒化妆品）。

按AS/NZS 2604:2012标准，产品标签上可标注11个可能的SPF值：

•低防护：4-6-8-10

•中等防护：15-20-25

•高防护：30-40-50

•非常高防护：50+

所有产品必须在标签上标明“广谱”UVA防护，除SPF＜30的有色产品外。

标签上标注的可能防水性为：

• SPF4-7：无防水性

• SPF8-14：最大40分钟防水性

• SPF15-29：最大2小时防水性

• SPF＞30：最大4小时防水性

8. 配方解决方案

为保证与标准中所有的描述要求（SPF，UVA，临界波长，耐水性）相匹配，必须设定精确的配方比例。此外，还应考虑某些其他变量，如防紫外线分子的溶解度和稳定性，以及作为化妆品的皮肤体验等。

特别是对于高SPF值，最好的切入点是选择UVB和UVA防晒分子的合适组合，以使防晒产品能够获得恰当的广谱保护和最佳的稳定性。在这个阶段，使用众所周知的经过测试的配方，咨询供应商的建议，或使用免费在线的防晒霜模拟器（https://www.sunscreensimulator.basf.com）可能是比较好的开始方法。通常，大量低比例防晒分子的组合优于高比例的两个或三个防晒分子组合，无论是出于安全考虑还是实现协同效应的考虑。防晒产品的最理想目标是，使用最少的防紫外线分子产生最大的防护效果。此外，大量防晒成分通常与皮肤的不良（油腻或蜡质）感觉相关。一些好的防晒分子组合可以是：

（a）3:1比例的二乙基氨基羟基苯甲酰己基苯甲酸酯和乙基己基三嗪酮；

（b）大约为3:1比例的甲基丙烯酸和丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；

（c）氰双苯丙烯酸辛酯+丁基甲氧基二苯甲酰甲烷+双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪；

（d）二乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪+二乙基己基丁酰胺三嗪酮+丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（根据我们的经验，未发表数据）。

此外，添加少量的无机防紫外线分子有助于提高SPF值，因为固体能够散射紫外线并增加它们撞击和干扰“化学”防紫外线分子的可能性。

图2．Avobenzone 的不可逆光反应

使用丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（Avobenzone）对达到高的UVA保护至关重要。但为了避免不需要的光酮化反应，它必须充分稳定（图2）。

稳定Avobenzone可以使用以下不同策略：

（1）正确的稳定剂：

•其他防晒分子（氰双苯丙烯酸辛酯，聚硅氧烷-15，甲苯基亚甲基樟脑，百里酚醇等）；

•抗氧化剂（季戊四醇四-二叔丁基羟基氢化肉桂酸酯，二乙基己基辛酰基丙二酸酯）；

（2）溶解性：亚正辛基，乙基己基和水杨酸高锰酸盐，以避免晶体形成；

（3）通过使用EDTA二钠等螯合剂以免除与金属离子的不相容性；

（4）避免甲醛供体；

（5）Avobenzone与无机防紫外线分子（美国不允许）的组合可以使Avobenzone的稳定性提高约10-15%，但无机防紫外线分子必须是涂层型；

（6）使用极性溶剂抑制Avobenzone的诺里氏型裂解（石蜡效果不好，乙醇效果好），在此重要阶段还需要考虑以下几点：

（a）最终使用者类型。具有敏感性皮肤的消费者或婴儿产品，不建议使用氰双苯丙烯酸辛酯，甲氧基肉桂酸乙基己酯和PABA衍生物；

（b）市场：欧洲，日本，美国等区域，类似的测试方法，根据不同国家的法规，可使用的防晒成分的数量也不同。与欧洲相比，在美国（防晒产品作为非处方药品而不是作为化妆品出售）可用的防紫外线分子数量非常有限。而且，防紫外线分子最大比例也不同（乙烯基己基甲氧基肉桂酸酯在欧洲是10%，在日本是20%）；

（c）如果需要防水配方，使用水溶性防紫外线分子（苯基苯并咪唑磺酸）可能不是很好的方法。

在防晒分子中，对无机防晒分子的选择应“天然”的要求呈增长趋势。二氧化钛和氧化锌是最广泛使用的金属氧化物防紫外线分子。它们高效，光稳定，吸收UVB和UVA辐射，并将能量主要以可见光或热的形式发射出去。根据它们的化学物理特性，两种分子表面必须涂有诸如二氧化硅，氧化铝，硬脂酸或硅氧烷化合物的“惰性”物质。如果未涂这些物质，则紫外线被吸收后，二氧化钛表面发射激发电子，可以产生自由基，从而导致对真皮层的氧化损伤。另一方面，未涂惰性物质的氧化锌可以改变防晒产品的酸碱值，因为它倾向于部分转化为氢氧化锌，部分释放系统中的氢氧根离子。此外，涂层可防止颗粒聚集并保证防晒分子良好地分散在产品中，同时提高防晒产品的稳定性和防紫外线功效。

由于许多原因，二氧化钛和氧化锌以“纳米级”形式使用。纳米尺寸增强了产品的防护能力。而且，颗粒越小，产品涂抹在皮肤的均匀性越高，表皮的覆盖越好。对于约35nm的纳米颗粒，颗粒足够大以吸收，散射和反射短波长的紫外线辐射，同时它们对较长波长的可见光保持不可见。由于这种作用方式，防晒产品对眼睛是透明的。用于高UVB和UVA防护但透明度良好的最佳颗粒，大小通常在40nm和60nm之间（图3）。

图3．颗粒大小对二氧化钛使紫外线衰减功效的影响。颗粒大小的减小将紫外线衰减的峰值移至较短的波长，同时提高透明度

对于所有纳米颗粒，颗粒的尺寸范围可以显著地改变其物理化学性质。这些特征可以增加摄取量，拓展甚至创建与生物组织新的物理化学作用。很多研究都对潜在的毒性风险进行了详细描述：最主要的问题是活性氧的生成，包括会导致氧化应激，炎症和后续引发蛋白质，膜和DNA损伤的自由基。纳米颗粒进入体内的通路是：摄入，吸入和通过皮肤。口服防晒产品中的纳米粒子的可能性很低，因为这种情形仅限于意外摄入少量的唇部产品和防晒产品。

就二氧化钛和氧化锌而言，柏林大学皮肤病学，病理学和变态反应学系指出，氧化锌纳米粒子仅渗透到最外层的角质层，沟槽和毛囊的孔中，但没有到达具有活性的表皮。此外，FDA表示，纳米尺度的二氧化钛可能具有比其他防晒分子更好的功效，同时没有毒性。最后，科学欧盟委员会在2012年和2013年发布了两个关于2nm尺寸防紫外线分子。消费者安全科学委员会（SCCS）表示，使用这些纳米尺度的防晒分子对人体健康来说是安全的。

目前，唯一缺乏信心的是在喷雾类化妆品中引入这些纳米成分。这是因为应用于身体时可能产生吸入风险，高剂量的纳米颗粒在重要器官中长时间停留可导致器官功能障碍，而且生产者给出的毒理学数据十分有限。

第二步是溶解微溶的固体防紫外线分子，如Avobenzone，乙基己基三氮唑等。在配制防晒产品过程中，这一方面经常被忽略。其后果是，在产品保质期内，由于防晒分子沉淀，防晒产品的防护功效慢慢降低。由于系统的复杂性（防晒产品中存在固体稳定剂，聚合物，乳化剂等），以及防晒分子溶解度低的信息（在某些情况下也不正确），这个问题也被放大。因此，溶解步骤需要选择不同的极性油（通常为酯，如苯甲酸乙基己酯，二丁基己二酸酯，癸二酸二异丙酯都是良好的增溶剂），从而能够有效地溶解微溶固体防晒分子。一个建议是可以准备配方的油相（无蜡质成分），并将其放入冰箱中，以验证此类溶液的稳定性。在所有上述要求中，防水性是一个关键参数。一般来说，获得防水或非常防水功效的主要途径如下：

•通过加入薄膜形成聚合物制备完全无水的配方；

•建立w/o乳液；

•获取低水平乳化剂的亚稳态o/w乳液，并在此情况下，加入良好的成膜聚合物。

在第一种情况下，没有乳化剂因而避免了防晒分子从皮肤油脂层减少的动力。此外，防晒产品通常可溶于许多（极性）油，并且由于溶剂量大因而不能达到其溶解度极限。这种配方可与（25-50%）酒精配合使用或不含酒精。然而，全油配方不是最受欢迎的防晒化妆品，这主要是皮肤体验（和成本）的原因。

w/o乳液具有难以从皮肤表面去除的优点。当水从皮肤上蒸发（或被吸收）时，乳化剂均匀分散在油相中，而混合的油和乳化剂层中没有足够的能量再次引入来自环境的水滴。此外，这些w/o系统显示出与皮肤生理学良好的兼容性，并且允许汗水的正常蒸发。

目前的一个困境可能是对具有防水功效的可喷雾乳液的需求，这对于w/o乳液是不容易实现的。一种可能的解决方案是通过引入稳定聚合物（如丙烯酸酯衍生物）来帮助少量乳化剂稳定乳液。选择o/w配方时也需要引入成膜聚合物。

9. 结论

制定有效的，最新的，占据国际市场的防晒产品是配方设计师的巨大挑战。即使在研究文献和供应商文件中存在一些指导方针，配方制定策略仍然需要全面地测试和调整。在作用时间，保质期，以及极端气候条件下获得稳定的产品功效，是当下产品功效性和消费者安全性的问题。实现这一类产品的目标是具有挑战性的，同时也随着医学，物理和化学知识的发展不断完善。事实上，科学专家们仍在丛林中不断探索！