进化中的生物制药合同生产市场（下）

进化中的工业经济学与新型模式

我们预计在未来几年，生物制药外包面临经济因素的挑战还将持续增加，这将进一步削减CMO的能力。尽管现有的CMOs已经投资在大规模的生产能力之中，但从过去几年来看，也仅仅跟上现有的需求，而并未进一步扩展。龙沙和勃林格殷格翰却发布了扩张的公告。同时，过往几家领先的CMOs，例如勃林格殷格翰和Celltrion healthcare公司宣布他们将重新调整自己的组合，在未来的发展中推出自身企业品牌的仿制药，为此甚至可以抛弃合同制造业务。

一些出人意料的竞争者也同时进入了大规模的CMO市场，尽管该市场生物制药CMO的利润率与一般制药公司业务利润率相比，前者高达30%，而后者则可能只占5-10%。主要进入的壁垒是前期的大量投资，配有六倍容量12KL的工厂需花费约3.5-4亿美元，此外还有价值1亿7000万美元的试验设施和实验室，以及随之必须配备的高资历的生物制药专家。因此，只有少数的CMOs具有足够的经济实力以及战略方向来承担进入生物制药市场的风险。三星（Samsung）是一个值得注意的例子，它以Samsung BioLogics之名于2013年进入生物制药CMO市场。在提供开发和制造一次性基础设施的CMO中，无锡生物（Wuxi Biologics）是另一家崛起的企业。

生物制药CMO面临的极有可能恶化的情况，即下一代生物制药等抗体药物生产偶联物（ADC）需要额外的步骤使其活性药物成分（API）在人体更有效。目前，没有CMOS能够提供类似共轭技术的“一站式购物”，即从药品供应，通过接合、药物产品，已占生物制药管道25%。

最后，生物制药公司外包给中国或印度的能力被大大限制了，这主要基于两方面原因。一是当前83%的生物制药都在欧盟进行，二是美国产业高转移的复杂性。根据最近的一项调查，高管看中国和印度必须考虑这样的问题，是知识产权保护以及确保高质量的产品，是否在欧洲药品管理局和美国FDA的监管机构获得授权。

因为外包选择不足以满足当下的需求，生物制药企业或者是有大规模生产需求的企业在从CMO获得更多利益方面存在各种大量的缺陷，且毫无增加谈判力量的砝码。此外，处于弱势的生物制药企业被逼面对产能不足，几乎没有可用的内部备份生产。生产费用增长过快，每年针对20至50个大型批次或可达到6000万至8000万美元。

小容量

相比之下，CMOs在一个较小的规模内（不超过3KL）进行操作进入壁垒较小，这适用于小体积的生物制药，例如临床供给或小批量生产的需要等。满足ADCs的API ，生物的利基标志等都属于后者。特别是一次性的反应堆使用（最多2kl）对于投资要求较低，因此降低了进入壁垒。这些规模较小的CMOs价值将越来越倾向于高科技的解决方案，如高表达细胞株（高滴度）和下一代的蛋白纯化（高性能树脂），具备高速度和灵活性的同时只需配备较低的生产规模。这些CMOs也开始提供辅助服务，如生产工艺开发、产品转让他方公司的支持，以及全球化的设施设计和安置。

因此，市场预测小批量生产的生产力会不断提高，生物制药将变得更有效（需要较低的剂量），以及治疗更多的细分适应症。尽管如此，鉴于市场上已经有相当多的小批量CMOs，我们希望看到对CMOs增加的定价压力和整合行为。

未来3-5年潜在的战略选择

生物制药企业可能面临众多外包的挑战，他们必须多方面权衡各种选择，现有的能力是否能满足未来预期的增长，亦或是初试生物领域。这些选择包括建设新工厂，收购现有工厂，与大型制药企业联盟或是继续选择面对外包的众多挑战。（图1）

图1：初创公司未来的战略选择

每一个选择都有成本。如果假设公司的经营性资产是可用的，企业应该首先竭尽所能地考虑现有资产，优化生产力并释放新能力。相对于行业基准进行深入地评估等待时间，如产品转换，维护和非计划停机时间，都会有助于确定未开发的能力。事实上，麦肯锡的经验表明能够改善的空间远比大多数公司所认为的更多。新技术恰到好处的运用也会帮助企业，包括新的高通量细胞生产线，使用灌注系统，或高性能树脂的蛋白质纯化。

除了调查所有可能进行优化的手段，公司仍要寻找其他手段。

1.扩建

扩建一个全新的大型工厂是考虑的第一顺位。尽管为此需要投入大量的时间和金钱，但在所有考虑方式之中，这一选择将确保提供最大的灵活性、供应的掌控度并更为快速的进入市场。如果设施选址超前，产线全开且运营卓越，那么在投入运营的几年中将对经济影响有极大的吸引力。

开始为期六个月的宏观设计阶段将精心专注于开发能力和技术选择，因为在这个阶段的决定会影响产能，也会影响未来20年的灵活性和功能。地点是在此期间另一个重要的决定。接下来为期九个月的基本工程阶段，公司将收集更多的细节，包括设施设计、投资和未来运营成本等。最后，从工厂投建到第一批验证批次的生产大约需要三年的时间。尽管需要花费时间和精力，建立一个全新的工厂对于有丰富经验的生物制药企业而言是一项正确的选择，可以帮助他们推出能均衡市场的产品组合以及研发管线中可持续的产品。

2.获取

基于生物制药产业的崛起，在成品管道中有很高一部分资产由于磨损而被闲置。然而获得这些资产并不简单，这需要买方具备某些内部能力，或者被迫合作获得这些能力。

从积极的角度来看，收购将加快对能力和人才的获取，同时有可能提高买方的能力。大量收购都发生在最近几年，包括阿斯利康收购安进的高科技生物制品批量生产设备以及武田制药对于百特在明尼苏达工厂的收购。反之，可能面临现有设施设计的死板，需要额外的投资以使其适应必要的生产过程。此外，销售设施和队伍闲置，可能导致需要一段时间大幅改造设备和重新聘用人才，随着业务流程和心态的转变，以前的设施可以再次使用。在整合现有网络的同时，逐步取消原有的所有者系统和支付负债，同时也需要变更管理和产品转让。最后，不可忽视的是，任何规模的收购都将需要大量的收购方人才。

第三种选择是利用大型生物制药企业的闲置设备。前提是设备闲置时间不长，功能可能仍然很强大，且设备维护得很好。

3.合作

当合作伙伴之间有过往合作史，或是能形成互利关系的互补技能，两者的合作将会尤其顺利。一个典型的案例发生在龙沙和Genentech之间。龙沙在新加坡建造并投入运营的生物制药工厂，之后Genentech转移其生产流程并接管了该工厂。

当然合作有风险，不利的一面是，如果新的合作伙伴自身获得成功，那么新的合作伙伴的优先权就会发生变化，影响到供应合同的条款和条件。大型制药企业不会接受现有的合同条件灵活的额外风险，如质量协议。需要重点注意的是，即使是大规模制药企业有时缺乏多产品经营和产品传递优秀经验；因此，合作伙伴可能会对现有的关系和声誉造成损害。

4.外包

大规模：正如前文所述，因为可使用的大规模CMOs稀缺，市场结构正使得大型外包变得愈加困难。此外，选择CMOs需要适当的组织和人才的管理；这种情况就像化学和制药公司的首席营销官关系一样，截然不同。能力有限的生物制药公司与这类CMO几乎没有议价能力，必须接受CMO提出的条件或选择另一个选项,是否收购资产或合作。

小批量和临床供应： 初创公司可能更喜欢投资在诸如一次性廉价的资产，特别是如果他们已经拥有强大的内部研发能力的细胞系和生产过程。然而，对于小批量和临床供应，无论是内部还是外部，外包并不困难：有足够的选择来满足需求。这个选项也会吸引那些新的进入者，即便缺乏基本的生物制药的能力，也可以学习技术以确保进入市场的速度。

无论是规模大小，外包给生物制药CMO应该考虑更多的是建立伙伴关系而非一个纯粹的供应商互动。为此，公司应该考虑签订如下合同协议，产品一旦外包，允许员工从中定期更新针对联合生产工艺改进的学习机会，并有机会让企业的员工亲临CMO设施点。

当下，生物制药合同生产面临着不断增加的需求，因为它能提供生物制药企业急需的能力和强大的技术能力。预计中期内大容量CMO市场产能将持续短缺，成本依然高居不下，参与者的谈判能力也较低。因此，企业应该努力从现有的资产中获得更多，引进新技术，并利用任何潜在的、尚未开发的能力。

在现有能力仍然不足的情况下，生物制药合同生产商必须考虑四种摆在眼前的可行性操作：建设、获取、合作和外包。每一步选择都要谨慎考量，并非每个选择都契合所有公司。假设一家公司拥有全球的人才库，且旗下配备强大的生物制药技能，转换技能，那么对其而言，选择资产收购或是合作方式是非常正确的，然而如果公司缺乏某种技能或与潜在合作伙伴的历史关系，则可能被迫专注于CMO市场，且当进入生物制品生产领域时，必须更发精力在寻求稀缺的CMO能力上。