从智能手机到植物：给药创新的趋势

不断增加的药品产品复杂性，兴起的生物制药，创新的治疗技术，生物利用度的挑战，以及对于展示强有力的药物性能的需求，都是推动给药技术空前创新的因素。此外，医疗系统的成本压力和患者繁忙的日程都需要更高程度的自我给药。

为了满足这些需求就需要先进的给药技术，可以通过控制时间，速度和药物在身体里释放的位置来提高药物的效果和安全性。另外，制药公司正试图提高患者依从性，延长专利保护并取得竞争差异化。

要强化提升给药技术的重要性，仅仅在美国，就有超过50%的处方的药物是不适当地给药或者给药完全不正确的。这是非常严重的，因为不适当的药物使用与多达每年125,000人死亡相关，而且艾美仕医疗信息研究所的报道显示增加患者依从性可能可以节省每年2,000亿美元。

这篇报告探索了一些极好的给药技术方面的进展，包括口服剂型的创新，生物制剂给药，智能药物和靶向药物释放。

口服剂型的创新

口服给药依然是患者优先选择的给药方式。相比注射剂，口服剂型可以使患者更加简单与舒适地进行自我给药。这种简单与舒适可以增强患者的依从性。此外，固体的剂型通常制造起来比较便宜。

但是，近几十年的很多药理学进展都是大分子药物或者其他复杂的疗法，这些都极难制造出固体的剂型。甚至很多小分子药物都很难有效地给药。结果是，大约70%的分子都显示出较差的溶解性，这会限制生物利用度。

一种新的口服给药方式是滴状添加制造的医药产品(DAMPP)，可以作为口服固体剂型产品的传统医药制造方法的替代方式。这种技术使用按需喷滴印制技术，将基于溶液，熔化物或悬浮物的配方自动化地可控地堆积在可食用的基质上。按需喷滴技术的优势包括小滴液的生产高度可复制，可调节的滴液大小，高定位精度和对不同配方的灵活适应性。这些特点使个性化给药剂量的生产成为可能，甚至是对于小剂量高效能药物，而且伴随着个体化用药的持续发展，这种制造技术显示出广阔的前景。

另一个激动人心前景广阔的口服给药技术是分子农业实现的。分子农业是利用植物生产可称量的，安全的，高价值的重组蛋白用于药物当中。分子农场生产的蛋白质已经被探索出多种利用方式。但是最有前景的方式之一是使用可食植物器官来传递生物制剂从而实现直接口服给药。这种技术非常有前景是因为它可以消除很多高成本的生物制药生产环节，包括昂贵的加工、纯化、冷链存储以及运输成本。

生物制药的给药趋势

尽管目前为止几乎所有的生物制药都是注射剂，开发侵入性更小的和更方便于自我给药的给药方式已经取得了很大的进展。新的生物制药给药方式正在积极发展当中，包括口服、吸入和微型针头注射剂型。

正如化学合成小分子药物一样，生物制剂口服给药通常被认为是最想要的给药方式。但是生物制剂的非注射给药方式还存在很多障碍，通常是由温度和其他的蛋白质敏感性所导致的。各种给药方式，包括软胶囊内的脂质剂型，新一代的口腔崩解片剂型，还有吸入、经皮肤和经眼部给药，都显示出很好的前景。

先进的粉体工程推动了生物制剂通过口服给药到肺部。例如，在2014年美国食品和药物管理局批准了Afrezza——某种吸入式胰岛素，这使吸入装置突然处于给药创新的前沿和中心。

尽管生物制剂的非注射给药方式正在被积极推进，很多生物制剂从短期来看，还是必须注射使用。降低医疗成本的需求和患者繁忙的日程都导致自我给药将会伴随着生物制剂使用的增加而兴起。包装和给药方案，包括预充注射器系统，可穿戴泵，自动注射器和可穿戴贴片注射器，都可以帮助解决一些在过去抑制了生物制剂使用的给药限制。

生物制药口服给药依然是非常受欢迎的目标。诺和诺德公司为了追求进一步的成就，和麻省理工学院的Robert Langer教授的实验室形成了一项研究合作，来开发多肽类口服给药的给药装置。这项研究的目标是克服在研发和制造多肽类运载工具中的挑战，满足既具有有效性又有可靠性的目标。在体内过早代谢，上皮屏障上的不良的肽运输，以及吸收的变化性，都在众多需要被克服的挑战当中。在这些关于药物性能的考虑之外，可以促使生产具有高成本效益并且维持在所需要的规模水平上的技术是主要的挑战。

电穿孔介导的DNA药物的给药是目前在临床试验中的另一个关于创新生物制剂给药方式的领域。电穿孔是一种给药方式，使用短暂的电脉冲瞬间改变细胞膜，帮助DNA进入细胞，否则透过细胞膜进入细胞是很难的。

靶向药物释放

靶向药物释放技术在近些年有了很大突破，尤其是在肿瘤学方面。例如基于多肽的药物偶联物(PDCs) 领域发展非常迅速。尽管还没有PDCs得到监管机构批准，通过结构兼容性指向特定细胞表面受体的目标，促进了多肽类作为非常特定的载体的使用，也证明了在绕过非靶向细胞，减少传统化疗共有的副作用等方面的前景。

另外，限定产品活性成分（API）大小至纳米颗粒或微粒进行给药可以影响细胞而同时规避健康的细胞，这在肿瘤和其他治疗领域都显示出良好的前景。纳米颗粒技术正被用于病变组织的被动和主动的靶向治疗。被动靶向利用的是高通透性和滞留（EPR）效应，这是一种肿瘤血管的生理特性，可以导致肿瘤中的纳米颗粒和微粒的积累。相反，主动靶向是依赖通过靶标物种例如抗体、适配体、多肽类等实现纳米颗粒表面的结合。这使得装载产品活性成分的纳米微粒可以识别并绑定到患病部位。

艾美仕医疗信息研究所估测，随着开发者将数据采集功能和相关联的传感器和可穿戴用品一体化，将有超过165,000 项健康应用提供给消费者。

药物靶向技术同样促进了针对肺特异性疾病的肺部给药，这类特异性肠道给药需要将混合物输送到肠道特定区域给药以达到最优吸收，还有其他靶向给药的发展。

智能技术的进一步创新

智能给药装置、药品和移动技术的联合还在相当早期的阶段，但是正在迅速发展。艾美仕医疗信息研究所估测，随着开发者将数据采集功能和相关联的传感器和可穿戴用品一体化，将有超过165,000 项健康应用提供给消费者。尽管很多应用程序集中在健身和健康概况，大约三分之二的应用明确地被设计用于促进疾病治疗。此外，应用程序市场的疾病管理部分有望继续快速增长。

有个例子是西氏医药服务公司和HealthPrize的合伙企业，西氏是一家注射给药方案供应商，HealthPrize是一家数字技术供应商。这两家公司正努力将HealthPrize的软件即服务（SaaS）药物治疗依从性和患者参与平台与西氏公司的注射给药系统进行整合，来为医疗服务供应者，患者和制药公司提供一种连通的健康解决方案。这个系统将会追踪患者服药，努力增强患者的依从性，并积极地识别出可能象征着患者正在经历挑战的场景。

另一个连接药物装置技术的例子是梯瓦制药公司和Microchips Biotech公司的合作。Microchips Biotech是一家用于给药的微型芯片植入剂的制造商。合作使得梯瓦制药公司应用植入式给药装置到梯瓦的产品系列中，用来提高接受长期药物治疗的患者的临床结果。Microchips Biotech公司的装置可以储存从数个月到数年不同周期范围的药物剂量。此外，这些装置将会有无线控制功能，而且可以基于预先设定的时间表按程序释放特定的药物剂量。

大冢制药公司和普罗透斯数字健康公司合作生产了安律凡（阿立哌唑），一种治疗精神分裂症、双向情感障碍和抑郁症的药物。尽管在食品与药物管理局内部经历挫折，前景依然非常激动人心。普罗透斯公司提供的可吸收的传感器被嵌入了大冢制药公司生产的药片当中。药片中的传感器与可穿戴的传感片和医疗软件应用互相之间传递信息，来监控患者的依从性。智能药物装置产品可以将患者的依从性和其他患者的指标数据通知给医疗专业人员。

未来的监管

对于给药创新的需求不会减缓。事实上，伴随医学和制药科学的新发现的产生，对于创新的给药方式的需求只会不断增强。产业中的一个担忧是美国食品及药物管理局对于使用了创新给药技术的药物申请进行有效审查和批准的能力。但是希望联合产品政策委员会（CPPC）和美国食品及药物管理局的其他举措，充分汇集所需要的关于利用不同技术的新药物产品的专家意见。

随着一些学科例如小分子配方、生物制剂、医疗器械、电子工业、计算机编程以及包装都被用于创造这些新产品，通过建立CPPC的变动来调整监管结构将是推进给药技术的最重要的因素之一。

参考文献：

“Drug Delivery Quantified Through Nanoparticles Inside a Cell,”Science Daily, Oct. 3, 2016

“Trends in Drug-Delivery Devices,” Nancy Crotti, MDDI, Aug.3,2015

“Dropwise Additive Manufacturing of Pharmaceutical Products for Solvent-Based Dosage Forms,” Laura Hirshfield, ArunGiridhar,Lynne S. Taylor, Michael T. Harris, Gintaras V. Reklaitis, Journal of Pharmaceutical Sciences, February 2014

“Patient-Centric Innovation: The Next Era in Drug De-livery,”Patricia Van Arnum, DCAT Connect, Jan. 5, 2016

“New Drug-Delivery Methods: From Concept to Patient,” Cynthia A.Challener, BioPharm International, Oct.1, 2016 “Study Identifies $200+ Billion Annual Opportunity from Using Medicines More Responsibly,” IMS Institute for Healthcare Informatics, Press Release, June 19, 2013