进化中的生物制药合同生产市场( 上)

生物制药公司正依靠合同生产组织（CMOs）提供所需的容量和能力；在某些情况下，CMOs甚至为某家公司供给了绝大部分的生产能力。然而，目前的市场结构呈现出这样一种现象，生产生物制药的CMO 依旧短缺，特别是在哺乳动物细胞培养技术和新的治疗方式，即使该外包的需求还在增加。随着面对当今不断发展的行业经济的压力，公司应该首先优化业务，以释放潜在的能力。一旦做出上述决定，他们有四种执行方式可以选择：建立、收购、合作伙伴或面对外包的现实。

生物制药外包的理由？

区分生物制药与其他小分子药物不仅仅在于其分子大小，更在于它们的行为, 它们的生产以及它们在人体中的活动方式。相比传统的药品，制造这些分子药物是更为复杂的。事实上，生物制药是一个真正的高科技产业，正因其复杂的过程，市场上能够完全掌握的玩家相对较少。

或许正因如此，该行业比制药业更有利可图，销货成本与相对较少的压力(COGS)。生物制药近些年也在持续稳步增长，在临床试验中的大型研发管道的分子药物亦维持着持续增长的承诺。

尽管该行业复杂性极高，外包依旧相当受欢迎。事实上，对生物制药的CMOs的市场份额已经在过去的十年中稳步上升，2013年该行业的COGS达到了20-30%，并且可以预计的是，在未来几年中有将近70%的公司还将持续增长。毫不意外的是，全球CMO销售都将继续稳步增长，美联储不仅增加外包，还在全新推出的和现有的产品包括临床试验供应总体增长。预计该市场在未来每三年都会有超过5%的进一步增长，到2019年生物制药的CMO市场预计会达到70亿美元，其中30%来源于试验供需。

驱动增长的五大主要因素：

◆ 规避风险：生物制药企业通常选择外包对象的标准，是那些可以证明在临床试验中平衡风险和购买时间，关键里程碑或市场吸收投资时满足内部要求。

◆ 缺乏能力：生物制药企业中有许多初入这一市场或者是初创公司，缺乏现有的制造能力；即便是大型制药企业在切换部分研发管线到生物制药领域也会面临这一问题。

◆ 投资障碍：生物制药行业的投资门槛较高。例如，一个新的生物制药工厂大型不锈钢容器，用于生产大容量生物制药的(500 - 1000 公斤的活性药物成分，或一年APIs) 不止需要2.5亿美元，和四年或以上的交货期。

◆ 缺乏能力：有经验的CMOs 在细胞系开发、工艺开发和规模方面有强大的技术能力。这些CMOs 非常适合生产工艺的发展，能够增加产量的同时降低销售成本。事实上，一个CMO 的技术能力是选择外包商时需要考虑的最重要因素之一。图1 说明了CMO 对一系列六款产品（单克隆抗体，或mAbs）在优化制造工艺后，成功增加产量。

图1. 案例分析：生物制药生产外包的理由

◆ 技术转移：两大主要趋势影响现有哺乳动物细胞培养设施。

生物制药外包的诸多挑战

转移的复杂性

在市场驱动和领先的CMOs提供的价值主张方面，从生物制药企业的角度来看，外包的优势是显而易见的。然而，生物医药外包面临着一些挑战，其中一个最为人所熟知也最为关键的是分子的高传输复杂性。所有的大型、复杂的生物制药（如单克隆抗体、受体和酶）需要极其敏感的生产条件，由于其复杂的结构和不可预知的翻译后修饰。因此，将这种类型的生物制药转移到一个新的生产环境是非常复杂的——无论是从研发到制造，或从原研公司到CMOs。事实上，超过一百个输入参数必须调整，以适应生存的生物制药生物体和纯化的大型复杂的蛋白质，因为复制原来的环境是不可能的。如果传输失败后，再转成高度利用CMOs，下一个时间点可能是几个月后，这对企业而言无疑有巨大的影响。很明显，优秀的进程转移跟踪记录是关键的一项成功因素。

尽管如此，一些生物制药公司已经掌握了这个和其他的挑战，找到令人信服的使用CMOs的理由，包括CMOs的强大的处理能力，深厚的经验在生产过程中的转移、生物制造卓越，可靠性高，深入的管理专业知识，较强的分析能力和调整他们的设施需要的能力。

承接大规模生物制药外包的CMO供应商数量有限

除了众所周知的挑战, 如转移的复杂性，生物制药企业在当下市场面临的另一个紧迫的挑战是：CMO能力短缺,特别是针对大容量生物制药药物物质。

当前问题可以归结于以下三个关键因素：

◆ 尽管在小分子领域有大量的CMO供应商，但是只有10-20家CMO可以承接大分子项目，这使生物制药企业只能在狭小的范围中寻找理想的外包合作伙伴。

◆ 在2015年，能够提供大于等于6条12KL的大型的哺乳动物细胞培养生产线的（目前行业的主力）只有三家供应商，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、龙沙（Lonza）和三星（Samsung）。其他一些例如Patheon Biologics亦或山德士（Sandoz）仅配有1-2 条12KL的生产线。

◆ 一些商家会采用机会主义的方式进入市场，即充分利用自身资源，仅仅当他们自己的品牌无法满足销售需求时才考虑CMO。当然，这样存在着一种风险，即无法提供稳定的业务伙伴关系，因为当市场需求增加时，他们也会首先考虑自身品牌资源。

预测可能会对CMO能力造成影响的因素

在过去的五年中，全球细胞培养利用率相对稳定地保持在一个较高的水准，平均为65%，而CMOs则估算在85%以上。随着时间的推移，产能利用率依然取决于主导因素。可能会带动的上升的驱动因素包括：生物仿制药的接受度；到对新兴市场和生产力水平较低的市场（在同类产品质量的青睐）的扩张；新的治疗领域尤其是未满足的医疗需求的增加，如免疫调节和中枢神经系统疾病治疗需求；以及多特异的单克隆抗体的表达系统一般采用较低的生产率。

可能会影响下降的驱动因素包括：第二代制造工艺；产量增加伴随的机会主义的CMOs增加；由于疗效高而产生的额外投资；临床实际的低成功率转移成新的模式，例如大分子肿瘤学。

参考资料

1) See the article, “Time for a New Prescription: Adapting to the Complexity of Biopharma Operations,” by Otto,Santagostino, Schrader.

2) High Tech Business Decision – Biopharmaceutical Contract Manufacturing Report 2012.

3) BioPlan Associates, Biopharma managers, survey carried out by HighTech 2012-2013.

4) www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2015/ast razeneca - biologics -manufacturing - boulder -colorado-11092015.html

5) www.takeda.com/news/2016/20160106_7262.html

6)“Roche and Lonza Announce Opt-in for Singapore Manufacturing,” August 31, 2009, www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2009-08-31.htm.