药妆：肽，蛋白质和生长因子

皮肤的完整性非常重要，这不仅仅因为皮肤可以作为外部有害物质的保护屏障，还因为完好未损伤的皮肤具有更年轻的外观和吸引力。近日，皮肤老化和伤口愈合的研究进展引导了创新型产品的发展，如增强皮肤健康和外观的药妆。含有改善皮肤生物活性成分的药妆在市场上被定位为化妆品和药物的组合。虽然它们没有进行与药物产品相同的功效测试，但表现它们功效的证据正稳步增多。药妆以霜，乳液，精华和软膏的形式出现。它们被局部涂抹于皮肤，因此与直接摄入体内的产品不同。目前药妆日益受大众欢迎并不奇怪。事实上，由于它们对皮肤外观和健康的积极作用，药妆现在被看作侵入性医疗方法的有力替代品。本研究介绍了药妆的主要类型（肽，蛋白质和生长因子），并讨论了它们可以减缓皮肤老化的性质。

1. 肽

护肤品中的肽是由短链氨基酸构成的化合物。在过去20年中，由于肽有助于消除老化，因此它们在化妆品中的使用一直稳步增长。肽具有穿透上层皮肤的能力，同时可以协调其他分子触发特定功能（如支持胶原蛋白以使皮肤更坚固，更厚，更具弹性）。因此，药妆产业对肽非常感兴趣。

表1. 用于药妆中的肽

例如，皱纹是由皮肤肌肉过度运动引起的。由于某些肽能够阻断神经递质信号，因此可能具有美容功效并使皮肤更放松更平滑。细胞外基质蛋白质（如胶原蛋白）的变性，也会导致皮肤皱纹出现。最近的研究表明，肽可以调节成纤维细胞，并在一定程度上控制细胞外基质成分的产生。根据作用机制，药妆中使用三种类型的肽（见表1）：（1）信号肽，（2）载体肽，和（3）神经递质抑制肽。然而，为了获得可见的临床功效，这些物质必须能够积极的达到它们的化学靶点。

1.1. 信号肽

信号肽是引发成纤维细胞合成胶原蛋白的信使。胶原蛋白合成的增加可使皮肤更紧致更年轻。在研究伤口愈合和成纤维细胞产生胶原蛋白的过程中，研究人员有幸发现了一组在激活这些过程的细胞信号中发挥积极作用的肽。分子和细胞生物学技术可以鉴定组装信号肽的氨基酸链。目前信号肽在治疗方面的用途研究正取得进展。最重要的信号肽包括：

● 缬氨酸- 甘氨酸- 缬氨酸- 丙氨酸- 脯氨酸- 甘氨酸（VGVAPG） 不仅能刺激胶原蛋白的合成，而且可以降低弹性蛋白的合成。尽管人们认为肽附着在成纤维细胞膜的受体上，但其作用机制尚未被清楚的界定。此外，这种六链六肽化合物是成纤维细胞的化学诱导物。最近的研究中向这个氨基酸序列加入棕榈酸分子，以增强其在表皮中的渗透。生成的棕榈酰寡肽现在是广泛用于药妆的成分。

● 赖氨酸- 苏氨酸- 苏氨酸- 赖氨酸- 丝氨酸是众所周知的信号肽，常用于药妆。在1型前胶原中发现，它对胶原蛋白（1型和2型）及纤连蛋白的合成具有正反馈作用，这些蛋白都是真皮细胞外基质的必要成分。当这种肽与棕榈酸结合时，它变得更加稳定，并且可以更容易的渗透到皮肤中。事实上，研究显示这种产品对皮肤有积极的影响。具体来说，在93名白人妇女的双盲对照临床研究中，研究者发现含有棕榈酸的肽在受试者皮肤上极其耐受，并且显著减少了面部皱纹和细纹。

● 甘氨酰-L- 组氨酰-L- 赖氨酸是可以作为信号肽的载体肽。当它不促进细胞摄取铜时，这种肽通过刺激成纤维细胞来增加胶原蛋白产生。各种体外和体内研究的结果表明，结合棕榈酸时，这种肽不仅减少了皱纹的深度和长度，而且使皮肤更加光滑。

● 酪氨酸- 酪氨酸- 精氨酸- 丙氨酸- 阿斯巴甜- 阿斯巴甜-丙氨酸抑制前胶原C蛋白酶。这种酶的功能是从原胶原1切割前肽C，从而降低胶原蛋白分解。

● 脂多糖（赖氨酸- 苯丙氨酸- 赖氨酸+ 反油酸） 是与反油酸连接的三肽。它具有以下作用：（1）休眠的转化生长因子β（TGF-β）（通过其肽结构域）的激活剂；（2）胶原酶抑制剂（通过其亲油部分反油酸）。对成纤维细胞培养物的研究表明，该分子不仅可以增加胶原蛋白水平，还可以降低胶原酶水平。

● 赖氨酸- 缬氨酸- 赖氨酸具有与脂多糖类似的作用（当它与棕榈酸或双三氟乙酸结合时）。目前它在市场上被命名为棕榈酰三肽3/5。

● 苯丙氨酸- 缬氨酸- 丙氨酸- 脯氨酸- 苯丙氨酸- 脯氨酸（也称为肽酰胺6）是从发酵的酵母中提取的氨基酸序列。体外研究发现，这种肽可以上调细胞外基质的基因表达及与细胞应激相关的基因表达。体内研究数据表明它可以增强皮肤的紧致性。然而，这些积极作用的确切机制仍不能确定。

1.2. 载体肽

药妆中，肽也可用于稳定和传送铜。铜是血管生成，伤口愈合和许多酶反应过程的重要元素。涉及铜的一些化学反应和相应的皮肤抗衰老作用列于表2。

表2. 铜的化学反应中相关酶及它们潜在的临床功效

甘氨酰-L-组氨酰-L-赖氨酸是已被广泛研究的载体肽。这种肽是细胞外基质（如胶原α链）蛋白质的一部分，在有伤口或皮肤炎症时被释放。当它不传递铜时，它起信号肽的作用，并刺激新胶原蛋白的合成。然而，在药妆中这种肽在它有利于细胞吸收铜时最有效。该肽具有以下的积极效果：

● 增加金属蛋白酶1 和2 的组织抑制剂的水平，从而有助于老化皮肤的重塑。

● 刺激1型胶原蛋白和某些糖胺聚糖，即硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素。

● 有助于表2中所述酶反应。

由于这些作用，载体肽可以改善皮肤的紧致度和肌理，同时减少面部皱纹，细纹和沉着色素。

1.3. 神经递质抑制肽

神经递质抑制肽是最新的药妆肽。人们开发神经递质抑制肽用来模拟肉毒杆菌毒素，从而阻断在神经肌肉链接处的乙酰胆碱释放。显然，为了获得积极的功效，肽必须穿透皮肤和皮下细胞组织，使其能够以所需的浓度达到更深层的肌肉。目前药妆市场上的神经递质抑制肽可以减轻皱纹和细纹，因为它们可以放松肌肉，从而减少面部肌肉收缩。这组肽包括：

● 乙酰基- 谷氨酰- 谷氨酰- 甲氧基- 谷氨酰胺基- 精氨酰-精氨酰胺在商业上被称为Argireline。因为它能够干扰乙酰胆碱释放对接小泡所需的蛋白质复合物的形成和稳定，因此可以抑制神经递质的释放。在一项公开研究中，对10名女性受试者每天使用含有Argireline的乳液两次，1个月后，结果显示眼眶周围皱纹深度减少27%。

表3. 与成纤维细胞和细胞外基质成分相关的主要生长因子

● 五肽3 在市场上的品牌名为Vialox，尽管制造商尚未透露其氨基酸序列。这种肽的作用方式类似于箭毒的主要活性复合物筒箭毒碱。与箭毒一样，Vialox作用于突触后膜。这种肽是乙酰胆碱膜受体的竞争性拮抗剂。当乙酰胆碱受体被阻断时，钠离子（Na+）不能被释放，因而肌肉保持放松。制造商进行的体内和体外研究表明，Vialox 能够柔化皱纹并减少皮肤粗糙度。

● Leuphasyl是另一种氨基酸序列尚未公开的肽。这种肽模拟了脑啡肽（与体内阿片受体结合的内源性配体）的天然机制。它与脑啡肽作用方式相同，因此这种肽能够阻断神经元中的钙通道，从而抑制乙酰胆碱的释放。根据制造商的研究，这种分子能够减少皱纹深度。

已有研究发现，联合使用Leuphasyl和Argireline具有协同作用。

2. 蛋白质

在药妆中使用蛋白质的主要益处是增强皮肤的水合作用。蛋白质增加角质层中的水量，从而减少由脱水引起的皱纹，并改善皮肤屏障的厚度和质量。在药妆中使用蛋白质最主要的优点是头皮水合。因此，蛋白质经常被添加到洗发水和护发素中。在梳理，清洗或干燥头发时，对头皮的微小创伤使得皮质受损，由此产生的区域中毛囊具有微小孔口，而洗发露和护发素中的蛋白质可以穿透它们。蛋白质只有在其分子量为1000~10,000Da时才可能扩散，即使如此，只有少量蛋白质以这种方式穿透毛囊。尽管如此，研究结果仍显示头皮强度可提高10%。

3. 生长因子

使用生长因子来恢复皮肤是一种新兴的疗法。生长因子在伤口愈合中作用的研究进展引起了研究人员对这些分子在修复和重塑皮肤结构中潜在作用的极大兴趣。表3列出了参与成纤维细胞和细胞外基质增殖的最重要的生长因子。

目前市场上的各种药妆含有一种或多种人类生长因子。临床研究结果表明，局部使用这些生长因子能够有效抵抗皮肤老化。生长因子是以下药妆中的活性成分：

● TNS修复复合物由SkinMedica销售，是生长因子，细胞因子和可溶性蛋白质的混合物。该复合物的成分从新生儿的成纤维细胞培养物中获取。为了评估该产品的功效性，研究人员对14名女性进行临床研究（每天服用两次该精华），并通过轮廓测定法和皮肤活检来测量结果。结果显示眼眶周围的皱纹，细纹和光损伤皮肤显著减少。此外，长期试验结果更加令人满意。具体来说，连续6个月每天使用两次精华的过程中，第三个月后的眼眶周围皱纹大幅度减少，并在整个研究的剩余3个月内持续改善。

● Biorestorative护肤霜由NeoCutis实验室生产。它由细胞蛋白，人类生长因子和从人类胎儿的成纤维细胞培养物中获得的细胞因子组成。在一次临床研究中，18名受试者在60天内每天使用该霜两次，嘴角周围和眼眶周围的皱纹深度显著减少。脸颊和下巴的皮肤肌理也得到改善。

● 细胞再生精华含有TGF-β1，抗坏血酸，以及Cimicifuga racemosa的提取物。研究表明，在3个月内每天使用两次该精华时，受试者面部皱纹减少。

分子量大于500 Da的分子难以穿透皮肤屏障。由于生长因子是大于15,000 Da的亲水分子，因此它们的皮肤渗透性极差。然而，从研究中获得的数据结果却清楚的显示出生长因子的临床功效。有人可能会有疑问，这些积极的影响是如何实现的呢？首先，生长因子通过汗腺和毛囊后被吸收，之后它们与角质形成细胞相互作用，使得角质形成细胞释放化学信号给成纤维细胞。其次，由于老化的皮肤更为干燥脆弱，即使完好无损，也容易受到刺激物的侵袭和大分子的渗透。最近的研究表明，局部使用疫苗具有免疫学作用，可能是由于少量蛋白质渗透完好的皮肤。局部使用生长因子时，也可能会发生类似的现象。最后，角质形成细胞和成纤维细胞之间存在旁分泌的信号通路。角质形成细胞诱导成纤维细胞产生生长因子，从而刺激角质形成细胞增殖。

在表皮局部少量使用生长因子，渗透后可能诱导成纤维细胞产生其他生长因子。从血小板衍生的这些生长因子（如TGF-α和TGF-β）具有激活和增殖真皮成纤维细胞的旁分泌作用，这些成纤维细胞可以重塑和再生细胞外基质。

目前的初步研究结果表明，临床上局部使用生长因子能够使皮肤年轻化。下一步将进行双盲对照研究，以确认这些初步结果。

结论

药妆产品的急剧增长急需研究人员对常用于开发这些药妆的分子和使用它们的生理原理进行深入了解。