无菌灌封圆桌论坛

注射药物生产过程中的最后一道工序——灌封，通常被认为是药品生产中最关键的步骤，原因在于其高度专业化的性质使得产品要经历重重困难方能进入市场或者用于临床试验。除了成本高昂之外，灌封操作还要经受监管机构极其严格的检查。

此次座谈会中，灌封领域内的一些领导企业，包括Catalent公司、LSNE公司、Piramal公司、Symbiosis公司以及PCI公司，探讨了市场和技术趋势，从而帮助读者全面了解了市场的发展方向。

问题：你如何看待当前的无菌灌封市场？

Carole Delauney，Catalent公司给药方案客户总监：我们认为，无菌灌封外包市场处于非常良好的状态，并且目测该状态会继续保持。仿制药中的注射剂型的发展速度似乎超过了创新产品。生物技术企业，除非资金雄厚，否则总是会将灌封操作外包出去。即使成功的开发项目最终会对外授权给大型的制药企业，后者也许拥有闲置的产能，但是选择经验丰富的合作伙伴，为供应链提供保障，也能为交易的价值带来积极的影响。事实上，一些工艺的放大过程或原料药的处理非常复杂，因此为Ⅲ期临床试验和商业供应选择一个恰当的灌封合作伙伴，也会成为一个有利条件，并且可能为项目增添价值。

大型制药企业的外包策略存在差异，例如有些情况下，企业针对设备利用率的策略会优先于单独一个方案的具体需求。大型制药企业倾向于将成熟产品的灌封操作进行外包，这类产品有可能已经处于产品生命周期末端，或者在战略方面不甚重要，而更具战略重要性的产品则在企业内部生产。不过，当企业内部不具备专业知识，或者希望通过第二个资源为供应链提供保障之时，制药企业仍然会选择外包。同时，相比于CDMO（contract development and manufacturing
organization，合同开发生产机构）的业务模式，企业内部投资的风险较高，因为过多的生产能力更有可能在制药企业自身的网络中处于未充分利用的状态。

Joanne Anderson，Symbiosis Pharmaceutical Services公司业务发展主管：过去的几年中，无菌灌封领域发生了一些重大的变化。这个市场将继续发展变化，但有一点如常——客户依然要选择是与大型的一站式服务供应商合作，还是选择较小的但更专业、灵活且注重时效的合作者。最终，对于客户这意味着要尽可能以最安全，最快捷的途径进入到临床试验。我们相信，生物制剂、高活性APIs以及小分子的无菌生产能力有很大的市场需求，因为有越来越多的肿瘤药物需要运用隔离生产方式。

随着生物技术领域的发展，无菌处理的肠胃外药物的需求大幅上涨。生物技术领域内良好的投资环境有利于新的生物药品的开发，提升了整个行业内药物研发储备的重要性，而将产品带入临床试验阶段的外包生产服务也面临更多的需求。我们发现有越来越多的生物技术企业在临床前药品开发的后期阶段来向我们寻求服务，这样他们可以根据临床试验的重要事项开始规划生产。

Lonny White，Piramal Pharma Solutions公司首席运营官：无菌灌装外包市场会继续发展，尤其是对于高技术服务——冷冻干燥、高活性化合物生产以及复合剂型。仿制药市场的增长会持续，主要动力分别来自于中国市场增长的13%、美国的6%以及其他新兴市场贡献的12%。随着时间推移，新兴市场对CDMOs的威胁将会增大，因为这些市场变得成熟且稳定，而发展中市场的增长大体上会持续下去。不过，这些新兴市场中对质量和供应可靠性的担忧依然存在。

Justin Schroeder，PCI Pharma Services公司营销及业务开发常务董事：随着生物制剂和生物相似药的发展，毫无疑问这是个蓬勃发展的市场。制药企业越来越依赖于CMOs提供支持，顺应给药方式呈现出来的复杂和定制化的趋势。为了对这些产品提供支持，基础设施的投入是相当大的。CMOs发挥了不可或缺的作用，他们为开发阶段、临床试验以及商业供应投入了资金成本，提供了专业技术，快速高效地让新的产品进入市场。

Christine Palus，Lyophilization Services of New England（LSNE）公司销售及市场副总裁：灌封操作的设备成本高昂，质量和监管要求非常严格，因此一直以来都是外包程度最高的操作之一。许多CMOs都经历了一次市场的迅猛增长，其中的原因就包括有能力实施无菌灌封的优质CMO 的数量有所减少。有不少CMO存在监管依从性方面的问题，经历了冗长的停工，或者完全退出此项业务，因此目前可以实施灌封操作的成熟、可靠的CMO已经减少。此外，我们发现许多中小型企业被国际化的制药企业收购，或者与其他CMO合并以拓展自身的上游或下游业务，因为许多企业正在朝着一站式模式转变。一些大型制药企业已经决定构建自己的灌装场所，因此他们对灌装CMO的需求也会减少甚至消除。

问题：你认为制药/生物制药领域呈现何种宏观趋势，这些趋势会如何渗透影响无菌灌封操作？

Delauney, Catalent公司：我们的经验是一直重视注射剂，虽然连续不断的创新为市场带来了更多的非侵入性剂型，但是看起来疫苗、生物制剂以及生物相似药的外包让注射剂的在研产品蓬勃发展。根据估计市场已经发生了变化，十年前十种主要的销售药物中仅有一种为注射剂，而今则占到了70%。

生物相似药获得监管批准非常复杂，因此生物技术来源的药品比之小分子药物有更长的生命周期。当一种生物相似药进入市场之时，它对原研药市场份额的影响要小于过去小分子重磅药物通常出现的情况，并且生物相似药的市场价格比之小分子仿制药要高。这两种因素都有利于从事此类灌封项目的CMO和CDMO。

最后，给药器械或者新剂型技术的运用减小了剂量误差，降低了给药频率或者减少了副作用，患者的依从性因此得到了改善。这些创新给予了仿制药新的发展机遇，可以延长了专利期限，保持市场份额。因此我相信注射剂依然会具有非常强劲且积极的势头。

从临床给药转为患者在家自我给药，这样的转变推动了给药剂型中患者便利性的改善，例如预填充注射器、注射笔和自动注射器，输注和可穿戴设备之类的计量给药。

Anderson, Symbiosis公司：对于罕见病和定制的创新个体化医疗，业内越来越重视为小患者群体开发治疗剂。这样的产品需要具备为临床评估实施小规模无菌批次CMO生产的特定生产能力和经验，因此逐渐影响了Symbiosis公司的业务趋势。此外，具备处理生物原料药的特定经验，也是专业化CMO的一个显著优势，因为有许多此类新企业需要无菌灌封操作。

White, Piramal公司：根据估计，高活性药物的冻干生产能力会供应不足，除非这方面的生产能力有明显的拓展。市场中的无菌生产已经处于供不应求的状态，尤其是对于细胞毒性药物。美国高活性仿制药的需求会保持平稳状态，因为通过新的ANDAs（Abbrevitive New Drug Application，简略新药申请），产品的供应得到了恢复。例如，随着服务未得到满足的市场迎头赶上，美国的需求可能会继续增长。众多的收购行为已经改变了无菌生产能力的竞争格局。制药行业的大型企业，尤其是仿制药企业，已经开始通过购买而增加生产能力，为企业的未来提供保障。此外，无论是美国还是美国之外，CDMOs都面临质量和监管方面的难题，与此同时，活性药物成分的制造企业经过拓展，跨入合同生产领域，提供端对端服务，这样的情形越来越多。

Schroeder, PCI公司：生物制剂普遍出现明显的增长，生物相似药的开发也是如此。市场研究机构IMS公司最近的一份研究指出，有50多种完全不同的生物相似药处于开发过程中。IMS的公司报告还指出，所有在研药物中有37%以上都是生物制剂。从包装的角度而言，这样的形势导致小瓶的需求大幅增加，此外需要在我们的场所内进行一定程度组装（例如柱塞杆、手指凸缘、标签等）的预填充注射剂也越来越多。需要额外组装安全器械，以及需要辅助附件技术来改善患者体验的预填充注射器也有越来越大的需求。下游过程中我们通常将这些小瓶和注射器装配成复杂的套件，这些套件具有多个部件，例如各种规格针、转移器械和安全盖、使用说明、监管文件、酒精垫以及药物特定的其他内含物。我们运用精细的视觉系统，确保整个过程中每一个部件都处于正确位置，因为准确性是至关重要的。肠胃外给药方式的增长也带来了相应的需求，需要相当大的生产能力以及最佳操作的相关知识，为这些需要冷链的高价值药品提供支持，实际上有时候如果一种产品没有允许的暴露时间，则包装也需要在冷链环境中进行。这需要丰富的专业知识，确保供应链的安全和有效。

Palus, LSNE公司：制药/生物制药行业是一个不断发展的行业，这些变化必然会影响到从事无菌灌封的CMOs。总体而言，在过去数年间我们接受业务的数量出现了增长，一定程度上归因于R&D支出的增加以及NDA（new drug application，新药申请）递交量的增长，这对LSNE公司的开发服务以及我们GMP灌装业务都产生了影响。业务增长的一个特别原因在于开发中生物相似药的数量增加，这对灌封生产能力提出了需求。罕见病药物（ODD）的数量也有显著增长，因此对生产能力的关注减弱，更多地是重视技术、时间规划和质量。开发中的重磅药物比之以往减少，对小到中等规模批次的需求增加。

我们还发现监管机构的要求更为严格，无菌灌封已经成为主要的监管领域之一。更为严格的检查促使许多CMOs或是退出业务领域，或是对设施和员工进行投入，以确保符合监管要求。CMOs面临更加严格的要求，因此与外包有关的成本也持续上扬。这导致一些大中型企业投资构建企业内部的生产能力。

复合产品开发数量的增加是该行业的另一个变化。这类产品的QA 人员需要谙熟各种监管要求，无论是药品/ 生物产品还是医疗器械指南，这不啻为一个挑战。我们预计，需要更高质量的cGMP（current
good manufacturing practice ,现行药品生产管理规范）无菌灌封的动物用药也会在数量上出现增长。兽药审查的严格程度也会增加，因此企业选择外包的CMOs需要具备稳定可靠的质量系统，能够符合CVM（Center for Veterinary Medicine，兽药中心）指南的要求。

问题：如今无菌灌封外包领域最重要的趋势是什么？

Delauney, Catalent公司：市场不同，其需求存在差异。例如，安瓿在美国市场并非首选，但是欧洲的产量却达到了数百万级别。在开发和商业化阶段，小瓶灌装（液体和冻干）依然占据了灌封市场最大的比例。一些大分子产品进入了开发后期阶段，我发现生物技术/ 制药企业有越来越多的需求，他们计划通过对第二个生产场所进行鉴定，从而为自己的供应链提供保障。同时，自我注射技术的开发，以及减少注射剂准备步骤的需求，导致预填充注射剂依然保持增长的趋势。

时间和灵活性通常会在很大程度上影响到灌封CDMO合作者的选择，并且经历了为药品生产提供保障的冗长且昂贵的过程之后，客户有时候会低估了设置一个合适且可升级的灌封操作的复杂性。这还意味着，他们对寻找一个最佳方案所需的成本和时间有着不合理的预期值。不过，我们发现有越来越多的经验丰富的创新企业，在开发早期阶段就参与到外部支持中，一些企业希望在开发的早期阶段就开始寻求战略性的合作关系，同时将后期阶段的供应需求也纳入考虑之中。罕见病药物开发的比例逐渐增加，当市场需求或预测发生改变时（例如当后续适应症进入市场）需要具备灵活性，这些情况之下CDMOs 通常需要调整自身，适应客户的需求，从而证明自己具有丰富的经验。

从过去的重磅药物模式到更加重视较小的批次和个体化治疗，这样的变化之下，生产环境的灵活性成为不可或缺的条件。例如，运用限制进出隔离系统（RABS），可以替代隔离器，减少受控环境中人员造成的干扰，更合适多重产品生产灌装线，并且有可能简化初级容器的模式转换。此外，与传统的多次使用的不锈钢储罐相比，一次性设备也能改善整个项目的时间规划。

Anderson, Symbiosis公司：外包的成功有赖于合同双方的技术能力以及有效的沟通。此外，客户和服务供应商之间的关系是基础。我们发现有越来越多的客户放弃了战术性的外包措施，而选择在整个合作性的供应链中，与CMO合作伙伴构建以关系为导向的战略性伙伴关系。鉴于无菌灌封操作的特质和复杂性，大部分的药品开发企业需要需要一个长期的愿意投入时间、能力和资源，获得一个富有成效的结果的供应商。Symbiosis之类的CMO所能获得的长期利益在于，为客户产品的所有过程提供支持的同时，我们自身也能发展和提升。通过这样的过程，我们也能深入了解每一位客户的产品和工艺，有可能是我们已经开发的，当需要增加批次产出量以及需要满足临床试验的时间规定时，这样的能力可以带来巨大的价值。

White, Piramal公司： 随着ADCs（antibody-drug conju-gate，抗体偶联药物）和其他高价值的产品成为高活性产品开发领域的主流，对高技术能力的需求会增加。大约有119中常规的细胞毒性物质处于开发过程中，几乎所有的都是较早的细胞毒性APIs的新剂型。许多是脂质体和纳米粒子给药系统，都对高技术能力提出了需求。此外，一直以来美国药物的短缺推动了对仿制药的需求；短缺药物中有77% 是注射剂。同时，随着新兴市场中的CDMOs对美国和欧盟的竞争者构成了更大的威胁，价格压力也会随之增加。

Schroeder, PCI公司：我们发现，有越来越多新药的开发针对的是非常特殊的疾病和尚未满足的需求。这意味着批量会更小，针对的患者群体也更小，这对最适宜此类应用的操作和技术都产生了深远的影响。我们已经将重心放在灵活的设备方面，这样的设备有利于生产线的频繁转换和重新部署。

从临床给药转为患者在家自我给药，这样的转变推动了给药剂型中患者便利性的改善，例如预填充注射器、注射笔和自动注射器，输注和可穿戴设备之类的计量给药。包装操作必然会更加复杂和专业化，对最重要的精准性以及自动化质量检测提出了需求。我们具有为多种肠胃外给药方式提供服务的丰富经验，可以为客户提供最佳的操作和方案，确保产品取得成功。

Palus, LSNE公司：高活性/细胞毒性产品的加工需求一直在增长，ADC市场也呈现上涨的态势。许多CMOs已经在过去数年中增加了这方面的生产能力，但是看起来依然是有些供不应求。

生物INDs（Investigational New Drug Application，调研性新药申请）的数量增长逐渐超过了小分子INDs。特别是寡核苷酸领域正在迅速拓展，众多企业投入到了反义、siRNA （Small interfering RNA，小干扰RNA）以及RNAi（RNA interference，RNA 干扰）技术的开发中。此类治疗剂中许多产品在水溶液中不稳定，许多企业选择冻干技术以延长保质期。这些高价值的APIs 需要带有备用系统的可靠的设备。许多此类新的APIs 非常昂贵。重要的是采用高效的生产程序，并运用备用设备为此类产品的生产提供支持，从而将损失的风险降至最低。

随着新的增溶技术问世，许多溶解性差的APIs得以进入市场。CMO需要掌握这些技术方能应对脂质体剂型、乳剂、混悬剂等等。许多企业已经开发了平台技术，可以适用于企业产品规划中的众多产品。与开发企业在复合/无菌加工项目方面开展合作的CMOs，正在推动业务朝着长期的合作、而非一次性的方向迈进。

问题：带来影响的关键的新技术创新是什么？

Delauney, Catalent 公司：吹- 灌- 封（BFS）技术可以替代传统的玻璃小瓶灌装，经过验证比玻璃更有优势，还能降低颗粒污染的风险，因为BFS 技术是在严格受控的空间内以极快的速度完成容器的成型、灌装和封口。

Catalent公司的经验表明，BFS适用于生物制剂，并且已经运用BFS塑料小瓶完成了一个单克隆抗体模型剂型的兼容性评估，与玻璃小瓶的结果相比，结果令人满意。

Anderson, Symbiosis公司： 一次性可抛弃技术是Symbiosis公司业务的基础，这类技术消除了交叉污染的风险，让我们能够绝对地遵循监管规定。

Schroeder, PCI公司：注射剂的患者安全性和便利性受到很大的重视，在此基础之上个体给药方式将会增多，患者因此不会再感觉因自身的医疗方案而受限于家中或诊所。安全注射剂以及注射笔/ 自动注射器技术的开发，更加方便了患者，使其能够享有正常的生活，这对每个人而言都是巨大的进步。同时，先进材料的运用正在缓解肠胃外给药方式本身存在的脆弱性，进一步为患者提供了益处。同样的，注射针技术飞速发展，给药时消除了不适感，为患者提供了更舒适的体验。

Palus, LSNE公司：这个行业不断地发展，许多新的技术创新已经对CMO行业产生了影响。鉴于我们的设施需要完成多种功能，因此如有可能我们都会使用抛弃型和一次性设备。这些抛弃型材料减少了交叉污染的风险，对设施和操作者都提供了保护。比之过去，现在会在更早的阶段就开始关注以简洁的方式生产药品，因此LSNE 的开发团队一直都在了解新的技术，为的是更好地服务我们的客户。此外，LSNE已经具备了UPLC（Ultra Performance Liquid Chromatography，超高效液相色谱）能力，与传统的HPLC相比，能够在更短的时间内更灵敏地完成分析。