医疗产品容器密封系统的材料评估

选择材料的第一步是考虑不同材料的物理性能。这些材料是否具有恰当的屏障属性，例如防潮？

目前有超过90 种塑料种类和超过100种改良的亚种。塑料具有别的材料所不具有的联合属性。其中包括：

◆ 透明——与玻璃相比

◆ 良好的耐化学性

◆ 良好的屏障属性——防止气体/液体渗透

◆ 可以进行杀菌消毒

◆ 可以着色成不同的颜色

塑料的物理性能使其在医药产业非常普及。同时，塑料还具有单位成本低，可加工和可回收的特点。

品配方是碱性（pH>7.0）；包含柠檬酸盐缓冲液；离子强度高（>100 mM NaCl）；被储存在某种药水瓶（管状）或药水瓶容量（>5 mL）的情况下。

另外还需要考虑材料可以被加工和模塑的精密程度。例如定量雾化吸入器有多个部分需要非常精密的加工以保证患者可以获得准确的药物剂量。

考虑到材料脱落微粒的倾向，材料的本质变得非常重要。在过去的12个月内，许多产品召回都是由于潜在的微粒危害。

橡胶

橡胶材料像塑料材料一样，有极为广阔的种类和供应商，分别具有多种多样的属性。考虑塑料的因素同样需要用来评估橡胶。总的来说，橡胶比塑料更加复杂，通常需要更多的处理步骤和添加剂。基础的弹性体还需要添加填充料、染料、和硬化装置。例如，橡胶需要先制成薄片然后才可以切成橡胶垫。

玻璃

在某种情况下，玻璃被看作一种理想的材料。玻璃是透明的，具有极好的屏障属性，而且容易被杀菌消毒。但是，有很多医疗产品被召回是因为玻璃小（可见的/ 显微镜可见的）微粒进入了产品中时导致的玻璃分层。这通常发生在产品配方是碱性（pH>7.0）；包含柠檬酸盐缓冲液；离子强度高（>100mM NaCl）；被储存在某种药水瓶（管状）或药水瓶容量（>5mL）的情况下。

金属

金属从其物理属性和化学兼容性来说通常是风险最低的材料。但是风险低不意味着没有风险，如果金属在使用前被处理过就需要小心，即使是清洗和使用表面活性剂也要注意。处理表面和全面氧化都需要考虑兼容性和稳定性。

化学兼容性

医疗产品材料的化学兼容性主要有两方面需要考虑到。首先，药用活性成分是否会与材料直接作用，例如吸着作用，是吸附还是吸收？这会减少提供给患者的药物活性成分的水平进而影响产品效果。

尽管获得不准确的剂量可能是个小问题，但在某种情况下也很可能威胁生命。最近的一起肾上腺素自动注射器产品由于无法注射正确的剂量被召回也强调了这个问题。这种产品被用于治疗危及生命的过敏反应。这起召回是由于设备物理故障而不是化学相互作用。第二，化学物类是否能够从容器密封系统所用的材料中移出，被萃取到产品中，潜在地影响患者的安全？

萃取物和溶出物

对监管者来说，萃取物和溶出物是关键的部分，因为它们可能会影响医疗产品效果和安全性。了解萃取物和溶出物的区别是非常重要的。

萃取物是可以从医疗包装或传递系统，包装组件，或包装材质中被释放的化学物类。萃取物取决于实验条件，包括萃取剂，技术、化学计量学、温度和持续时间。萃取物自身，和来源于萃取物的成分在正常的储存和使用条件下，有可能会被萃取到药物产品配方中。

溶出物是在正常的储存和使用条件下或在加速的药物产品稳定性研究中，可以从医疗包装或传递系统，包装组件，或包装材质中移出，与药物产品配方联合的化学物类。溶出物通常是萃取物的子集或者是萃取物衍生出来的。溶出物在制药过程中也可能被释放到药物产品中。

大部分监管者只关心溶出物，因为溶出物很可能导致患者暴露。但是，溶出物需要时间去形成，因此萃取物检测由于可以降低一种材料不适用于预期用途的风险，也非常重要。如果在萃取物检测中，发现某种材料毒物学的担忧，明智的做法是在医疗产品的研发初期就选择另一种材料。萃取物测验是在产品上市延误前被用于了解对于患者的潜在风险并评估所用的材料。必须要指出的是，萃取物可能不作为溶出物出现，因此可能对患者安全没有影响。

溶出物对患者安全的影响主要是两方面。溶出物对患者的直接的毒性或者是溶出物影响了药物产品的效果。另外，给药方式在监管者对于溶出物的担忧中扮演重要角色。

溶出物的容许限值通常比其他杂质要低，例如药物活性成分的杂质，并且取决于给药剂量和任一装置中的总剂量。溶出物的容许程度更低是因为容器密封系统的材质对于患者没有直接的益处，可以选择其他产生更低水平溶出物的材料。

监管申请有关的测试

理解萃取物和溶出物测试指南，选择适当的测试策略，以及满足时间线和资源限制是很多公司的挑战。在萃取物和溶出物研究早期的决策会影响到后面的阶段。要想采取最高效的行动方案，关键是理解从商业和监督管理的角度来说什么是被推荐的。

一个定制化的萃取物和溶出物项目会包括计划，萃取物研究、数据评估、溶出物方法研制、溶出物确认以及溶出物时间点分析。

FDA和EU申请文件的测试推荐包括美国药典委员会（USP）1663和1664指南。尽管这个测试不是法律要求的，但是是高度推荐的，而且在医疗设备/ 医药产品包装系统的文件审核过程被认真地研究。

在2016年5月，美国药典委员会发布了USP 661的修改建议，包括额外的关于塑料在医疗包装系统中的使用的两个章节。USP 661.1 涵盖了塑料结构材料，661.2涵盖了医药产业的塑料包装系统的使用。这些USP数字小于1000，它们不再是建议，而是强制标准。测试项目取决于包装系统使用的具体的聚合物，但是可以包括下列测试的任意组合：

◆ 生物反应性

◆ 红外线分析；热分析/ 差示扫描量热法（DSC）

◆ 萃取（可能的溶剂：水、甲苯、乙醇）

◆ 酸碱度

◆ 吸光度

◆ 总有机质含量（TOC）

◆ 金属/ 电感耦合等离子体（ICP）

◆ 液相色谱法（LC）（对添加成分的要求）

◆ 薄层色谱法（TLC）

虽然有了USP 指南的所有测试，但每一种情况都有所不同，还需要认真研究并采取正确的方法。例如，如果包装系统采用了一个新材料或者目前材料的配方有了变化，就必须进行测试。如果使用曾经研究并批准的材料的包装/传递系统改变了，可能并不需要测试。

关于材料供应商的考虑

基于物理性能的角度选择了材料后，关于材料供给的细节也要深思熟虑。需要考虑的因素包括但不限于：

◆ 供给的地点

◆ 供给时间长段

◆ 供应商的质量体系

◆ 来自供应商的信息

◆ 材料的稳定性

国际制药气溶胶监管和科学联合会（IPAC-RS）发布了指南：用于由口和经鼻吸入药物产品的材料基本要求2011。

此指南涵盖很多重要方面，例如食品接触依从性，重金属，塑化剂等。还需要考虑供应商提供的信息的质量。供应商冗长的文件可能无法解决性能和安全问题，而这些对于材料成功应用在特定的正在研发的医疗产品中是非常重要的。

关于材料只有一件事情是确定的，在产品生命周期的某个时间变化将会发生。怎样处理变化是非常重要的。当变化发生时，整个供应链的沟通传达越快，对医疗设备制造商和患者越好。变更控制应当作为供应商质量协议的一部分。

当重大变化发生时，例如供给短缺或中断，沟通和应对措施到位地越快越好。在合同中包含最短保证供应时长条款是非常有用的；理想的最短时间是36个月滚动的供应保障。这可以有多种方式组成，可能包括最后购买选择权的混合通知期限，和对原始材料保存期以及成品部件保存期的见解。

材料选择

材料的供应商和供给、化学兼容性、沟通和变更管理都是重要因素，在选择材料时需要考虑到。选择用于容器密封系统的合适的材料是很复杂的，因为可选的材料非常广泛。选择用于医疗产品的材料最基本需要考虑的一定是材料的物理性能。如果材料物理上不能执行，那么就没有性能也就没有产品。

与专家一起工作是非常有帮助的，他们可以引导材料选择和测试过程，评估每一种特殊的情况，并推荐所需合适的性价比最高最有效的测试项目。独立的第三方测试可以帮助找到在评估风险因素和特殊的测试技术之间的良好平衡，从而帮助制造商满足产业和性能的要求。