现代GMP环境下对可提取物与浸出物的严格审查

引言

早在二十年前，可提取物与浸出物就成为了合格医药包装材料（以下简称药包材）的首要选择。药包材是药品的一部分，由于药包材的组成配方、原辅材料及生产工艺的不同，有些组分可能存在向内容物（药品）产生迁移、与药品发生反应或被药品长期浸泡，腐蚀脱片而直接影响药品质量的现象，进而产生安全隐患。中国则是在2004年7月20日，由原国家食品药品监督管理局发布了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，强化了药包材标准的管理，加大了对药包材监督管理力度。2012年1月，国务院发布的《国家药品安全“十二五”规划》中明确提高139个直接接触药品的包装材料标准，制订100个常用直接接触药品的包装材料标准。去年8月，我国CFDA又发布了YBB 00032005-2015《钠钙玻璃输液瓶》等130项直接接触药品的包装材料和容器国家标准的公告（2015年第164号）。这些政策都进一步督促药品制剂企业切实承担药用辅料和药包材的相容性研究，确保产品质量安全。

然而随着药品及其给药系统的复杂性日益增加，给确认和定量检测浸出物带来了极大的挑战。尽管存在针对可提取物与浸出物的管理规定，但是它们只为确保病人安全提供了一般性的建议。按部就班的指导是不切实际的，因为各个产品的剂型、构造材料、结构和用量都各不相同。因此，有可能给病人造成的影响必须具体问题具体分析。现代的产品生产质量管理规范 (GMP) 倡导在药品研发之初就采用基于风险的方法，确定浸出物的潜在可能应该是确保病人安全的当务之急。针对浸出物的综合性研究是对产品建议保质期内有可能从包装材料迁移到药品当中的成分进行定性及定量评估。存在的问题包括：需要进行多少次测试；什么时候以及在什么灵敏度下；如何为限制条件确定流程。在食品、药品和医疗器械行业，提取接触材料的方法和对提取物进行评估都已广泛应用，它们的共同目标是了解哪些成分会从这些材料里迁移出来并可能造成危害。虽然我们希望有明确的方法以及确定的灵敏度和规格，能够适用于所有情况，但这是不切实际的。本文将着眼于可提取物和浸出物技术，并对相应的方法、应用和基于风险的策略展开讨论。

背景

可提取物指当有溶剂存在时那些可以从容器密封系统的组件中迁移出来的化合物。这些可提取物有可能变成浸出物，即在存储过程中随着时间推移可以从容器密封系统迁移到剂型当中的化合物。对在药品的生产、封装和运输过程中与药品有直接或间接接触的组件评估其在所有剂型中产生的潜在浸出物是非常重要的。医药保健行业的不少人都还记得1990年的几起事故，主要是2,4,6- 三溴苯甲醚和2,4,6- 三氯苯酚迁移到药片当中，原因就是间接接触的运输托盘产生的分子扩散和渗透。 据报道，形形色色的生物蛋白产品都遭遇了各种不同的浸出物事故，涉及源于内包材和预灌注注射器的金属阳离子、钨、溴、丁羟甲苯和有机溶剂。 为了确保进入扩大规模和商业阶段时的信心，制药企业应当在药品研发过程中识别出浸出物成分，并对它们有可能给药品和病人造成的影响进行评估。对包装组件进行评测，能够获得在药品整个生命周期确定质量控制点所需要的信息。对于这些组件的应用而言，质量控制点是明确而具体的。不幸的是，在研发早期，包装形态、制药过程、剂型配方以及给药剂量均无法完全确定，而他们都有可能对浸出物产生影响。 对这些组件逐一进行评测，其程度和类型取决于诸多相关因素。制药和医疗器械行业采用了多种类型的材料，如表1所示：剂型、材料和相关风险示例。所有类型的材料都有可能产生浸出物。金属、玻璃、橡胶和塑料会给病人安全和药品质量带来风险。与产品直接接触的材料（比如玻璃或不锈钢）中成分的浸析和脱落，产生颗粒物，会影响药品的纯度和安全性。 高分子材料有面临这样的风险——同药品直接或间接接触的组件材料中的成分可能会迁移出来，遇热或有溶剂存在时尤其如此，所以应当严格评测。

迁移的原理

对于可提取物导致产生浸出物的可能性，可以通过以下几个方面来观察：与挥发成分渗透进药品相关的迁移物交互反应；迁移物在包装产品界面上的累积，然后分裂进入药品或沉淀物。迁移现象由一系列的物理和化学过程组成，包括可提取物的扩散速度、溶解度、渗透作用和化学结构。暴露面积会影响到它们是否有可能发生迁移。时间、温度和接触介质/溶剂类型也可能影响迁移速度。最后，产品保质期内的实际暴露将成为影响病人安全的证据，因为它关系到浸出物的积累和每天的给药剂量。尽管可能采用了预测模型，仍有很多因素会导致多组分体系，预测模型在其中会导致极大的不确定性。此外，在有些情况下，提取模型研究并不能捕捉到所有潜在的浸出物，或者不能完全代表最大浓度。为保证病人安全，需要对提取实验进行很好的设计并实施，然后再进行全面的保质期内浸出物研究。

表 1 剂型、材料和相关风险的示例

在制造和生成诸如添加剂、加工助剂、残余物和清洁剂之类材料过程中用到的原料都有可能成为可提取物，从而导致污染或降解产物。进行一次对照提取实验，这是有可能识别出浸出物的第一步。这些实验应该包括在最后的加工 ( 比如灭菌和组装) 之后进行提取操作，揭示那些潜在的浸出物，因为这个系统将在产品保质期内与药品直接接触。美国和欧洲对高分子材料中添加剂的迁移以及对食品安全的影响进行了广泛的研究。此外，还颁布了法律，列出了准许使用的间接食品添加剂清单，以此来保护消费者。一些监管法令为安全性规定了门槛限制值，也就是允许在生产包装材料过程中添加的数量，有时还规定了具体的迁移限制值。门槛限制值对浸出物评测是很重要的，但说到要确定包装是否可供医药制品使用，食品添加剂监管规定所列出的规格作用有限。在制药和医疗器械行业，相关的添加剂或源自聚合物的化学成分的迁移，考虑采用其他暴露途径和影响评测，这些评测不一定产生同样类型的警告类型。

一旦通过操作得当的实验确认了浸出物，就可以对其给病人和医疗产品产生的影响进行评测。有许多预料得到的物质也可能浸出，但只有那些超过可接受水平的浸出物才在我们的考虑范畴之内。产品质量研究所为口服吸入产品和鼻用药物给出了浸出物的安全门槛值；其他剂型的门槛值仍在研究当中。识别浸出物并为其划分重要等级有赖于全面了解包装组件的化学属性；但是，仅仅只有可提取物的数据，是无法预测对病人的影响的。了解组件的化学属性和迁移的机理，有助于制定适当的可提取物和浸出物方法，从而为基于科学的控制策略提供理论依据。

可提取物可以按照分子量和其他方面的属性进行划分，通过考量影响迁移的参数从而与提取的可能性关联起来。这种信息有助于找到适合的实验方法。对于那些有证据表明具有毒性的成分而言，既定浸出物的潜在安全影响是最大的，但它们通常只是微量存在，并非时时便于检测。潜在浸出物的类别表明了迁移物潜在的扩散性；为了制定分析方法，应当考虑导向针对化学物质展开适当研究的表面相互作用。 潜在浸出物的影响因素如表2所示：潜在浸出物的物理及化学指标。

表 2：潜在浸出物的物理及化学指标

可提取物

关键组件 ( 生产和封装用到的组件或者与药品接触的其他材料) 的选择和实验材料的提取是进行可提取物实验的基础。为了全面了解可提取物，对组件适当取样是必不可少的，像微量成分的变异性就是不能忽略的。而且，要想得到正确的数据，适当的样品制备、材料转化为溶剂的比率、溶剂类型和提取条件都是至关重要的。关键组件的功用以及对组件构成和药品配方的了解都应该用于指导我们选择合适的溶剂。此外，应该采用多种不同的提取方法和分析方法。 应该好好计划实验过程，以期得到的结果不仅能支持实验目标，还能促成浸出物实验。可提取物评估有多种用途，比如全面的化学特性鉴定分析，以了解它们在严苛条件下或模型系统中变成浸出物的可能性，指出其预期用途，从而揭示其在指定条件下浸析的可能性。模型系统是为了在加速情况下对产品进行模拟，通常应用于食品行业和某些医疗器械的制造。 , 无论提取实验选择什么样的条件，实验结果应该将医药包装中的浸出物的类型和数量彼此关联并证实。这些信息是评判病人安全所需要的。

为了与模拟迁移的加速条件下的化学特征进行对比，图1给出了为聚丙烯样本产生的数据示例：材料特性GC/MS数据与模拟实际使用条件下GC/MS数据的对比，进行特性鉴定分析的条件所提供的信息有助于通过迁移物的最大化了解可提取物的化学特性，因为模型提取实验采用了用于展示或预测实际用途的模拟条件。GC/MS色谱图告诉我们：单单就模拟条件而言，还不能提供足够的信息，帮助我们了解可提取物的综合概况或进行浸出物评测。但是，它们可以用作评测迁移行为的标尺。

图 1：材料特性 GC/MS 数据与模拟实际使用条件下 GC/MS 数据的对比。

提取物的产生以及可提取物或迁移物质的识别和测定都是相当耗时的，应该采用系统性的实验方法。了解迁移行为，可以帮助我们更明智地选择实验参数和分析方法。要考量的聚合物特性包括：

• 高分子效应 ( 形态学、分子结构表面能、熵) ；

• 化学成分的有形损失和转化为相关的降解产物；

• 复杂混合物内的化学反应、副产品或反应产物；

• 化学物质迁移到表面；

• 接触媒介中的溶解性、沉淀物、晕染效应；

• 基于分子运动 ( 扩散速度或挥发) 的提取物损失和质量传递；

• 顶部空间的释气 ( 剩余成分的蒸发) 或溶液中的积累；

• 渗透性或化学物质通过材料转移。

浸出物

浸出物实验通常在药物开发的后期阶段进行。在这些实验当中，药品在各种受控的环境条件下稳定地存储，并在药品预定保质期内的多个时间点接受定性和定量分析。 可提取物是潜在浸出物的一个标志，但药品中化学单体迁移的可能性是无法预料的，进行得非常缓慢， ( 或者) 在独特且无法预料的条件下才会发生。当影响迁移的参数 ( 比如温度) 被加速，则有可能出现异常。如果环境或接触媒介太过潮湿，都有可能捕捉不到浸出物。药品杂质分析可能会检测出浸出物，不过通常浓度很高，有必要进行独立的实验来追踪，并将它们同源头关联起来。这里给出了一个在为眼科用品开展的杂质分析中检测到浸出物的示例。Changkang 描述了为 0.19% 的杂质追踪到源头——涂漆的方法。 为了减少追踪异常或错失关键浸出物的风险，应该在稳定期间进行针对性实验，因为早期评估可以提示潜在危险。药品的稳定性是在需要其研发阶段和整个生命周期监测的关键属性，但不能始终对杂质测定实验进行优化，以使潜在浸出物达到适当的浓度。药品降解产物、杂质和潜在浸出物都需要适当的方法来发现和测定。微量成分可能有多个来源，( 或) 来源不明。浸出物方法应当足够稳健，能够捕捉到意料之中的、意料之外的以及潜在的未知物质。因为方法可能非常敏感，要识别未知物质及其源头就具有相当的挑战性。可以投入大量的时间来隔离并确认这些未知的浸出化合物。综合性的可提取物实验应当让我们更好地了解组件的化学特性，并有利于识别未知的浸出化合物及潜在的反应机理。

一旦可以从可提取物或迁移物的角度去了解与药品接触的材料，就应当对潜在的浸出物进行评测。有必要做出决定和选择——在观测的化学物质当中，哪些关系到病人安全和药品质量。浸出物实验必须在分析浸出物之前进行多个步骤：明确识别化合物；为测定准备好参考物；设置好适当的仪器和分析条件；进行验证和优化以具备足够的敏感度。可以预见的是，这个药品“矩阵”会影响检测方法和分析物的回收。药物配方中的成分通常会掩藏浓度较低的成分的反应或者依附到基质上，这同样会带来问题。有的针对性研究在明确的基质中采用经过优化或验证的方法来测定浸出分析物，可以得到有关浸出物的更为准确的信息。为了目标分析物在基质内适当的特异性、回收率和再现性而制定的方法，可以为与可提取物相关的浸出物实验奠定基础。

采用一种理论方法，并 ( 或) 在模拟或严苛环境下进行提取实验，可以在可提取物和浸出物之间搭起一座“桥梁”。评测结果提供的背景信息可以确保制定出适当的浸出物方法或表现出潜在的毒理学关注。这些数据研发早期都能发挥一定的作用，尤其是在具体的药品配方还没有最后确定的时候。最能逼真模拟药品基质、安慰剂或药品本身的溶剂通常都在加速条件下被使用。通常而言，方法优化对于在复杂基质中进行加速试验是必需的，这些实验可能生成浸出物，也可能不行。材料特征的鉴定分析以及通过具体方法的制定和在整个稳定期间对浸出物进行监测来了解可提取物并非一个漫长的过程，但它是一个遵循 “质量源于设计” (QbD) 原则的过程。

QbD的目标是基于目标药品的质量概况 (QTPP) 为质量属性进行规划。与剂型接触部件的质量概况应该包括浸出物的可接受浓度水平。浸出物的风险应与剂型属性、给药途径、病人数量、给药剂量和病人的每日用量关联起来进行评测。背景知识有助于为回收和了解源自综合性可提取物评估的潜在浸出物提供指导。应该基于浸出物实验、现有产品和工艺理解来制定一套有计划的控制方法，在考虑病人安全的前提下确保产品质量。

小结

了解可提取物的原理，并使用基于风险的策略与浸出物相互关联，不仅可以在药品研发阶段提供支持，这种支持还一直延续到药品的整个生命周期。应用基于风险的策略可以提供理论依据，影响决策，从与剂型直接或间接接触的材料这一方面确保药品质量和病人安全。最后的组件选择和药品配方设计应该考虑在材料特征分析鉴定试验和风险评估中得来的信息，以便降低之后药品配方研制过程中的风险。

可提取物和浸出物的实验方法各不相同，取决于具体的产品和病人的给药途径。在模拟条件下产生的提取物可用于将可提取物实验与浸出物实验关联起来，但也有一定的限制，不应被视为单一的浸出物实验。根据风险和具体方法的制定来选择目标浸出物，在药品保质期内对浸出物进行检测，这是符合QbD原则的。对浸出物进行准确的测量和评估 ( 方法经过充分验证) 是保证药品质量和病人安全的关键要素。中国制药业目前也正经历由“质量源于检测”向“质量源于设计”的悄然转变，制药企业需要尽快运用QbD原则进行药物开发，以便更好得应对市场和客户对于医药包装日趋繁复、多变的需求。

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